五毒教来历甚是厉害，最早在唐朝高宗年间便有了这个门派，据说是自药王孙思邈的一个小徒弟手中所创，开始叫做药王门。后来到了武后的周朝时候，因为趁机投向武后，受到朝廷嘉奖，门下日众。但是五毒教的教主暗中和中宗李显互通声气，一直在武后的饮食饭菜中下极轻的毒药，毒素慢慢累积，便能要了她的性命。
谁想到后来东窗事发，多亏五毒教中那一带教主，将门中的几个人当做替死鬼献给武后，才没有被灭门。只是刺王杀驾毕竟是大罪，这长安城是不能呆了，他们一齐被放逐到当时的交趾郡，和苗人杂处，又学得了许多苗人防毒下蛊的法子。
后来这五毒教便在那一带开枝散叶，门派中的汉人越来越少，苗人越来越多，近世之人便以为五毒教是苗人门派，其实大谬不然。
苗人的规矩和汉人大相径庭，五毒教中苗人越来越多，但教中掌权之人却一直是汉人，用的也全是汉人的那一套规矩。因此门中内乱渐生，这江湖上的大门派竟然渐渐的要消饵于无形。
若是药王门从此衰弱下去，那么便没有后世的五毒教了。只是后来到了唐玄宗李隆基天宝年间，出了一个安禄山造反，致使国都沦丧，天子蒙尘西奔。也正因为如此，才让药王门变成了五毒教，也让这个渐渐要被遗忘了的教派重获新生。
唐玄宗从长安城中逃走，匆忙中还携带有一件宝物——传国玉玺。这传国玉玺乃是当年秦始皇统一六国之后，把至宝和氏璧毁了，用和氏璧的玉料做了一方印章。又请李斯写下了“受命于天，既寿永昌”这八个字的小篆，刻在上面。
后来刘邦攻破咸阳，子婴献出咸阳城和这传国玉玺。后来项羽入关，却也没把这传国玉玺抢走。后来刘邦以弱为强，终于在垓下击败项羽，九里山十面埋伏，*得项羽乌江自刎。据说那便是因为传国玉玺在刘邦手中，是以天命所顾。
后来到了王莽篡汉之时，向他姑妈皇太后索要这传国玉玺。太后以玉玺击之，怒道：“你们要这‘亡国玺’何用！你们有本事尽可自己去造一方去。”这玉玺上了一角，后来以黄金补起。
大汉四百年江山之后，这传国玉玺先入曹氏之手，后入司马氏之手。五胡乱华之时，谢安之所以能以腐败之极的南朝五万兵丁打败政治清明的前秦苻坚九十万大军，便是因为传国玉玺在彼手中。
后来北周外戚杨坚篡了后周江山，一统天下为隋，这传国玉玺自然落到了他的手中。杨坚勤政爱民。开皇年间百姓安居乐业，天下大富，称为开皇之治。虽然他得这江山的时候手段甚不光彩，可是他把天下治理的井井有条，而且一生不娶侍妾妃嫔，只和独孤皇后两人厮守。须知不要说是他贵为天子，便是寻常富户人家也有许多侍妾，偏生杨坚却能从一而终，这其中是非功过也难说得很。
谁知道明君杨坚生了个儿子不肖，隋炀帝杨广无道，*反了天下十八路反王。后来是从太原府起兵的李渊，击败什么窦建德刘文通李密等各路诸侯，得了天下，名为唐朝。李渊的二儿子李世民功大，门下党羽众多。他们不服李渊的长子李建成登基，便在玄武门发动了玄武门之变，将李渊的其他两个儿子李建成和李元吉杀了。
李世民即位便是太宗，唐太宗聪明仁孝，在位四十多年，天下大治，乃是贞观之治。后来武后先篡了大唐江山，后来又还政于子。这皇位便传到了唐玄宗的手上。玄宗初年精心国事，用姚崇宋景为相，高仙芝为将。再加上贞观年间的积累和武后朝的发展，开创出前无古人的开元盛世。
谁知道便是这个唐玄宗，后半生宠幸杨贵妃和安禄山，最终酿成安史之乱。长安被人占了不说，连自己心爱的女人也没有保住，还急急忙忙的逃到巴蜀去避祸。
安禄山知道，只要传国玉玺在李隆基的手中，必然天下人人以为大唐天命不绝。因此他派出前后数十批的高手去巴蜀刺杀李隆基，劫夺传国玉玺。
当时药王门还没有改作五毒教，那一代的掌门人才华横溢，将药王门的武功和药物都做了极大改进，且对教中苗人汉人一视同仁，还身体力行，娶了一个苗女为妻，依照苗人习俗，终身不娶侍妾。这位前辈将门规依着当时的情况逐一更改，还立下一条严令：门下不得使用无药可解的毒药。
经他这一番整治，药王门声威大震，门下弟子徒众众多，这一门派终于中兴。当时正好一位弟子去往巴蜀公干，和安禄山派出来的人恰巧住在同一处旅店，竟然听到了他们的谈话，知道了这一个奸谋。他当机立断，便即用毒药放到了这几个人，急忙赶回南诏，把这些事都告诉了掌门。
这掌门大有忠义之心，当即带着门下弟子倾巢而出，去相助保护传国玉玺。但是李隆基以安禄山不得玉玺绝不死心，这样一来，只要稍微有些疏忽，不免失落了这宝物。李隆基便把这传国玉玺托付给几个心腹卫士，将它藏了起来。然后把那传国玉玺的所在绘成了一幅地图，把寻找传国玉玺的关键铸在一个青铜龙环之上。
玄宗见这掌门人大有忠义之心，便把地图交了给他。他拿到地图之后自然不敢轻易存放，便把这地图藏在一处极隐秘的所在，把那地图的所在又化成了一幅图，而那寻找地图的关键，竟然也在玄宗手中的青铜龙环之上。
谁知道便因为这件事，药王门中竟然大起纷争，许多苗人以为，掌门应当把这玉玺拿了出来，要挟皇室，以图自立。这掌门自然不允，门内便起了纷争，连着掌门也被人害死。那些苗人脱离门派自立，改名为五毒教。