这一年秋，郑继之又未经都察院协议，调御史宋槃、潘之祥、给事中张健、张笃敬为外官。
周起元虽已受停俸处分，但还是上疏纠驳，并为张光房、赵运昌、张廷拱、旷鸣鸾、濮中玉等五人摈之部曹鸣不平。这样，在齐、楚、浙三党崛起之际，周起元又逆风而争，受忌恨就更深了。
由于党争的缘故，不久周起元便奉命巡按陕西，随即调为广西参议，分守右江道。周起元治粵西，遵循理学大师周敦颐治南安、陆九渊治荊门的办法，以“尊重德性”为上。时柳州灾荒，百姓纷纷聚众抢粮闹事，地方官以为盗贼蜂起，力主镇压，周起元却认为出于无奈。他采取安抚、赈灾的办法，终于平息了骚乱。因治粤西政绩，升迁为四川副使。
尚未起任，辽阳被清兵攻破，前方告急，又改任通州参政。在通州任内，年友山阴人刘宗周因指斥逆珰乱政受贬，他写信给刘宗周说：“戆言如是，虞祸及也，盍去诸。”但由于所处的环境和为官的职责，他无法超脱。
天启三年（1623年）召入为太仆少卿，这是东林较为得势的一段时间。初，刑部侍郎邹元标和左都御史冯从吾创办首善书院，其目的是传播濂洛之学，改变士俗。
周起元既回京，也时常造访书院。
但由于书院传播道学，且时常指摘朝政，所以忌恨者也不少。
时兵部给事中朱童蒙便上疏请求禁止，并诋毁道学为“伪学”。周起元一向尊崇程朱理学，容不得有人诋毁，便起而上疏为书院辩解，为邹元标抗争。由于书院得到人们的拥护和邹元标正直的威望，终于以朱童蒙失败，被贬为苏松分守参政告终。
周起元虽笃信道学，恪守伦理纲常，但也不是处处依“祖训”而一成不变。
明初以海禁为国策，但至万历末年，漳州一批退处林野的士大夫组成的伭云诗社，却从发展国家经济和维护商人的利益出发，主张开禁发展海上贸易。为促进海上贸易，伭云主要人物张燮撰写了《东西洋考》，周起元竟为其作《序》。
《序》中极力鼓吹开禁，举开禁的盛况说：“于是五方之贾，熙熙水国，刳艅艎，分市东西路，其捆载珍奇，放异物不足述；而所贸金钱，岁无虑数十万，公私并赖，其殆天子之南库也。”并主张抓住时机发展贸易，说：“今虐铛已锄，招集，此其时矣！”
天启初年，魏忠贤任司礼秉笔太监兼掌东厂事。
天启四年（1624年），魏忠贤亲信顾秉谦为辅臣，阉堂逐渐形成。东林党人面对这险恶的局面，义愤填膺，而齐、楚、浙及宣昆残余则纷纷投靠阉党，唆使魏忠贤制造冤狱，陷害东林党人。
这一年，周起元出任右佥都御史，旋即受命巡抚苏、松十府。苏、松诸郡系水网地区，水道年久失浚，支流浸溢，常造成水患。
周起元到任即组织维修堤防，同时为从根本上消除水患上疏请浚吴淞、白茆。奏章虽下部议，然终未能施行。
时吴中税监李实是一贪横，手段恶劣的税珰。他动辄增加征收定额，仅借上供为名，便增敛银钱十余万两。他为中饱私囊，甚至把富户报为匠籍。
明制，户籍分民、军、匠等，世代依籍供役。富户为免除匠籍苦役，便听其勒索。
苏州同知杨姜代理知府，对李实所作所为屡加抵制，李实便以杨姜不行“属礼”为名弹劾。
周起元既为苏松十府巡按，便着手调查李实恶劣行径。当时有人提醒他：“不虑祸不测耶？”他却说：“祸福之来，天也；君子不计，所计者是非耳！”毅然上疏弹劾中官李实，为杨姜辩护。
周起元认为“从来税监最贪、最狠、最毒，”早在湖广道监察御史任内，便参与福建人民驱逐税珰高采的斗争。他根据抚按的奏疏和乡人的见闻写成奏疏，提请神宗将高采“速行正法以存国纪，以安地方。”同时还从“民为邦本”出发，提醒神宗说：“臣恐防川不决，决必滔天；宿火不发，发必燎原……皇上岂善为社稷计乎？”
所以当李实主子魏忠贤指责周起元，令其速上杨姜贪赃枉法奏疏时，周起元却逆魏忠贤旨意，据实赞扬杨姜清廉谨慎，说明李实对杨姜的诬陷。由于周起元力争，杨姜终于保住性命，削籍为民。
前兵科给事中朱童蒙因攻击首善书院外迁苏松为分守参政，恰也在周起元巡按域内。
朱童蒙离开京师更加骄横，“每行道辄鞭扑数十人，血肉狼籍。”又曾非法击毙漕卒，吴民恨之入骨。
周起元得到吴民控诉，勃然大怒，说：“天子命我抚民察吏，可坐视此等虐吾民耶？”于是上疏弹劾。
结果朱童蒙投奔魏忠贤门下，调回京师为太常寺卿，而周起元却削籍为民。
当周起元打点行装归里时，“吴人无老少不皆随送，涕哭声塞市。”
时文选郎周顺昌告假在家，亦为文送行，文中“指斥无所讳”，并赞扬周说：“公去而名益高矣！”当时便有人议论，说周起元，周顺昌已惹下杀身之祸了。
尽管周起元已削籍归里，但阉党仍欲置之于死地。
天启六年（1626年）二月，魏忠贤命兵科给事中李鲁生弹劾周起元借讲学为名，与高攀龙、周顺昌等朋比为奸，讥刺朝政。又取李实空印疏，会李永员、李朝钦诬陷周起元为巡抚时贪污十余万金。
据《漳州府志》载，缇使至漳州，士民大惊，又传闻退赃即可赎身，于是父老在四城门设了木柜，号召投钱。不数日钱满，士民如数交迄，缇使也为之感动。但周起元被押解至京，却落在都指挥佥许显纯手。许“略晓文墨，性残酷”，杨涟等十余人皆死其手。史志载，周起元身受严刑，屈打成招。
周起元于狱中寄回家书说：“吾仕宦二十余年，只有山田数十亩可供祭祀，所购吴中卷籍颇多，可检卖为糊口费也。”
家书未见有退赃抄没家户的虞虑。又《明史•许显纯传》说：杨涟、左光斗十余人供状，“许显纯自为之。”周起元招状，或许是许显纯伪造，也未可知。
天启六年（1626年）九月，周起元终于冤死在狱中。