晋明帝太宁二年（甲申，公元324年）春季，正月，王敦诬陷周嵩、周与李脱勾结，密谋不轨，因而收捕二人，杀害于军中。又派参军贺鸾到吴地找沈充，把周札所有兄长的儿子尽数杀死，随即进兵攻袭会稽，周札抵抗战死。
后赵的将兵都尉石瞻侵犯下邳、彭城，攻取东莞、东海，刘遐退保泗口。
后赵司州刺史石生攻击在新安的前赵河南太守尹平，将他斩首，劫掠民众五千多户返回。自此以后，前赵与后赵结怨成仇，经常互相攻伐劫掠，河东、弘农之间，民不聊生。
石生侵犯许昌、颍川、俘获人众上万。又进攻在阳翟的郭诵。郭诵与石生交战，重创石生所部，石生退走保守康城。后赵汲郡内史石聪听说石生战败，奔驰救援，进攻司州刺史李矩和颍川太守郭默，均获胜。
成汉主李雄的皇后任氏无子，妾妃所生的儿子有十多人。李雄册立自己兄长李荡的儿子李班为太子，让任后作他的养母。群臣请求在妾妃所生的子嗣中选立太子，李雄说：“我的兄长是先帝的嫡亲后裔，具有奇才和大功，当帝业即将成功时英年早逝，朕时常悼念他。况且李班仁孝好学，一定会继承祖先的功业。”太傅李骧、司徒王达劝谏说：“先王们之所以必定从自己的儿子中选立继承人，为的是彰明固定不变的分位，防止篡权夺位。看宋宣公和吴国余祭的先例，就足以今人知晓。”李雄不听。李骧退下后流着眼泪说：“祸乱由此发端了。”李班为人谦恭下士，行动遵循礼法，李雄只要有重大决策，总是让他参与。
夏季，五月，甲申（十四日），张茂病重，拉着王世子张骏的手哭泣说：“我家世代以孝友忠顺著称于世，如今虽然天下大乱，但你必须继承家族遗风，不可或失。”并且下令说：“我的官职本非朝廷任命，为顺应事变而苟且自任，怎能以此为荣！我死的时候，应当戴着白色便帽入棺，不要用朝服殡殓。”这天，张茂故去。愍帝时的使者史淑留居在姑臧，左长史、右长史马谟等让史淑授予张骏大将军、凉州牧、西平公，赦免境内罪犯。前赵主刘曜派遣使者赠给张茂太宰的名号，谥号为成烈王；授张骏为上大将军、凉州牧、凉王。
王敦病情加剧，矫称诏令任命王应为武卫将军，做自己的副职，任命王含为骠骑大将军、开府仪同三司。钱凤对王敦说：“倘若您有不幸，是否将把身后之事托付王应？”王敦说：“非常之事，不是平常的人所能够胜任的。何况王应年轻，哪能承担大事！我死以后，不如放下武器、遣散兵众，归顺朝廷，以保全宗族门户，这是上策；退回到武昌，集中军队谨慎自守，给朝廷贡献的物品无所缺废，这是中策；乘我还活着的时候，发遣所有的兵力攻打京城，寄希望于侥幸取胜，这是下策。”钱凤对其党羽说：“王公所谓下策，其实正是上策。”于是与沈充谋议商定，等王敦一死便作乱。又认为宿卫士卒太多，奏令停值三分之二。
当初，明帝亲近信任中书令温峤，王敦不满，请准温峤出任左司马。温峤便假装勤勉恭敬，治理王敦府事，时常私下出些主意来附合王敦的欲望。又与钱凤结为深交，为钱凤扬名，常常说：“钱凤满身活力。”温峤素来有善于知人、褒奖后进的美名，钱凤甚为喜悦，尽力与温峤结好。恰逢丹杨尹的职位空缺，温峤对王敦说：“丹杨尹守备京城，这种咽喉要职您应当自己遴选人才充任。恐怕朝廷任用的人有的不会尽心治理。”王敦颇以为然，问温峤说：“谁能够胜任？”温峤说：“我认为没有谁能比得上钱凤。”钱凤也推举温峤，温峤佯装推辞。王敦不听。六月，王敦上表奏请温峤任丹杨尹，并且让他窥察朝廷动向。温峤惟恐自己走后钱凤再离间挑拔加以制止，便借王敦设宴饯别之机，起身祝酒，来到钱凤面前，钱凤还没来得及饮酒，温峤佯装酒醉，用手版击落钱凤的头巾，脸色一变说：“钱凤你是什么样的人，我温太真祝酒你胆敢不喝？”王敦以为温峤醉了，把双方劝解开。温峤临行时，向王敦道别，眼泪、鼻涕横流，先后三次出门以后又回来。温峤走后，钱凤对王敦说：“温峤与朝廷关系极为密切，并且与庾亮有深交，此人不能信任。”王敦说：“温峤昨天酒醉，对你稍有失敬，你怎么能马上就这样诋毁他呢！”温峤到达建康后，把王敦作乱的图谋原原本本告诉了明帝，请求事先有所防备。又和庾亮共同筹划讨伐王敦的谋略。王敦听说后，勃然大怒，说：“我竟然被这个小东西欺骗！”便写信给司徒王导说：“温峤离开几天，竟然做出这种事！我要找人把他活捉来，亲自拔除他的舌头。”
明帝将要征讨王敦，就此事征询光禄勋应詹的意见，应詹表示赞同，明帝于是坚定了决心。丁卯（二十七日），授予司徒王导大都督、兼领扬州刺史，任命温峤都督东安北部诸军事，和右将军卞敦同守石头；任应詹为护军将军、都督前锋及朱雀桥南诸军事；任郗鉴行卫将军都督扈从御驾诸军事。又让庾亮领左卫将军职，让吏部尚书卞任行中军将军职。郗鉴认为有军制上的名号于实际情况无益，坚持辞谢不受，请求征召临淮太守苏峻、兖州刺史刘遐共同讨伐王敦。明帝于是下诏征召苏峻、刘遐以及徐州刺史王邃、豫州刺史祖约、广陵太守陶瞻等入京师护卫。明帝屯军于中堂之地。
司徒王导听说王敦重病不治，便带领王氏子弟为王敦发丧，大家以为王敦确实死了，都有奋战的士气。于是尚书传送诏令到王敦的幕府，罗列王敦的罪恶说：“王敦专断地扶立兄长的儿子继承自己，从来没有宰相的继承人却不由君王任命的。这真是凶顽之徒相互奖掖，无所顾忌；志向凶残丑恶，窥视国家政权。幸好上天不让奸恶之人长寿，王敦因而毙命；钱凤既已奉承奸凶之人，又再煽动作乱，现在派遣司徒王导等率领猛虎般的军队三万人，诸路并进；平西将军王邃等率精兵三万，水陆齐发；朕亲自统领各路大军，讨伐钱凤的罪恶。有谁能够杀死钱凤将首级送来，封为五千户候。各文武官员即使是由王敦任用的，朕也一概不加过问，你们不要心存猜忌和隔阂，以至于自取诛灭。王敦的将士们跟随王敦多年，远离家室，朕非常怜悯。凡是独生子从军的，都遣返回家，终身不再征用。其余的人都给假三年。休假期满回到朝廷后，都将与宿卫的士卒一样，按三分之二的比例轮休。”
王郭见到诏书，十分震怒，但因病情愈加沉重，自己不能任将出战。将要发兵攻打京师以前，让记室郭璞占卦，郭璞说：“事情不会成功。”王敦历来怀疑郭璞在帮助温峤、庾亮，等到听说卦呈凶兆，便问郭璞说：“你再算算我的寿命还有多长？”郭璞说：“由刚才的卦象推算，明公如果起兵，灾祸必定不久将至；如果仍旧住在武昌，享年长不可测。”王敦大怒，说：“你的命多长？”敦璞回答说“今天正午毕命。”王敦于是拘捕郭璞，将他斩首。
王郭让钱凤和冠军将军邓岳、前将军周抚等率领士众向京师进发。王含对王敦说：“这本是我们王家的事，我应当亲自去。”王敦便任命王含为全军的主帅。钱凤等人问道：“事成之日，把天子怎么办？”王敦说：“还没南郊祭天，哪能够称天子！只管出动你们所有的兵力，保护东海王和裴妃而已。”于是以诛杀奸臣温峤等人为由，给明帝上疏。秋季，七月，壬申朔（初一），王含等水军、步卒共五万人涌至江宁秦淮河南岸，京城人心惶惶。温峤移兵驻屯河北岸，烧毁了朱雀桁用以暂挫敌方锋头。王含等人无法渡河。明帝想亲自领兵攻击，听说渡桥已断，勃然大怒。温峤说：“现在宿卫的士卒人数少、体力弱，征召的援军没到，如果让敌寇窜入，将会危及朝廷，那时连祖先的宗庙恐怕都难保，何必吝啬一座桥呢！”
司徒王导送信给王含说：“近来听说大将军王敦病重垂危，有人说已遇不幸。不久知道钱凤大加戒严，想肆行奸逆不道之事。我认为兄长应当抑制他们，不使其得逞，所以应回军藩守武昌，现在却与愚昧无知之人一同前来。兄长这种举动，是以为能做成如同大将军当年所做的事吗？当初佞臣败坏朝政，人心不平，像我这样的人，也心存外念，现在则不同。大将军自从前来屯军于湖，便逐渐失去民心，正直的君子感到危险和恐惧，百姓劳累疲敝。临终之时，将重任委托给王应，王应断奶才有几天？再说凭他当时名望，就能承袭宰相的职位吗？自从天地开辟以来，可有宰相的职位让孺子小儿担任的？凡是有耳听说此事的人，都知道将要进行的这种禅代，不是为人臣子者所当做的。先帝中兴国家，遗留惠爱在民间；当今圣主耳聪目明，恩德遍于朝野。兄长却想轻妄的启衅作乱，凡据有人臣之位的，谁不为此愤慨！王导一门老小蒙受国家的厚恩大德，今天此事，我明目张胆地出任六军统帅，宁肯身为忠臣战死，也不愿当一个无赖苟活！”王含不答复。
有人认为：“王含、钱凤的军队人数和战斗力都要强出百倍。苑城既小又不坚固，应当乘敌军强势未成之时，皇帝大驾亲自出城抗敌。”郗鉴说：“乱党来势恣纵，势不可当；只能靠计谋取胜，难以力敌。况且王含等人军令不齐，劫掠不断，官吏民众有鉴于往年被凶暴地掠夺资财，人人都自行守备。只要利用顺逆的情势，何愁不能克敌！再说敌寇毫无谋略和长远设想，只靠盲目奔突一战；旷日持久，必定会启导义士的心神，使他们的智慧和力量得以施展。现在如果以这样弱小的力量与强敌抗衡，期望一朝决定胜负，瞬间判别成败，万一有所闪失，即使有申包胥这样的人愿意赴难救援，于既成事实又有什么补益呢！”明帝这才罢休。
明帝统领各军出城屯驻南皇堂。癸酉（初三）夜间，招募勇士，派将军段秀、中军司马曹浑等率领甲士千人渡秦淮河，攻其不备。清晨，在越城与敌交战，大胜，斩杀其前锋将领何康。段秀即段匹的兄弟。
王郭听说王含战败，勃然大怒说：“我这个兄长只是个老奴婢，门户衰落，大事完了！”回头对参军吕宝说：“我要尽力起行，”随即用力起来，因气力困乏，只好又躺下。于是对自己的舅父、少府羊鉴和王应说：“我死后王应立即即帝位，先设立朝廷百官，然后再安排葬事。”王敦不久即死，王应隐瞒不公布死讯，用席子包裹尸身，外面涂蜡，埋在议事厅中，和诸葛瑶等人日夜纵酒*乐。
明帝让吴兴人沈桢劝说沈充倒戈，许诺让他出任司空。沈充说：“三司是众人共同敬仰的要职，岂是我所能胜任的！礼重言甜，正是古人所畏惧的。况且大丈夫与人共事，便应始终同心，怎能中途改弦易辙，他人谁还能容我！”随即发兵奔赴建康。宗正卿虞潭因病回家乡会稽，听说此事，从馀姚起兵讨伐沈充。明帝任命虞潭兼领会稽内史。前安东将军刘超、容城内史钟雅也都起兵征讨沈充。义兴人周蹇杀死王敦任命的太守刘芳，平西将军祖约赶走了王敦任命的淮南太守任台。
沈充率士卒一万多人与王含的军队会合，司马顾向沈充献策说：“现在开始起事，但天子已扼守住咽喉要地，锐气受挫，士气沮落，相持日久，必然招致失败。如果现在破栅栏、开决河塘，借湖水淹灌京城，乘着水势动用水军进攻，这是上策；倘若凭借大军刚刚到达的锐气，集中东、西两路军队的力量，诸路同时并进，我众敌寡，悬殊一倍以上，按情理必会摧毁敌军，这是中策；以召请钱凤议事为名，乘机将他斩首，归降朝廷，可以转祸为福，这是下策。”但沈充均不采用，顾便逃回吴郡。
丁亥（十七日），刘遐、苏峻等率领精兵万人到达建康，明帝夜间召见并犒劳他们，将士们各按等秩均有赏赐。沈充、钱凤想乘着北方军队刚到疲困之机进行攻击，乙未（二十五日）夜，沈充、钱凤从竹格渚渡过秦淮河，护军将军应詹、建威将军赵胤等人抵抗失利，沈充和钱凤攻至宣阳门，拔除防御栅栏，正要攻战，刘遐、苏峻从南塘侧面攻击，重创沈充、钱凤军队，渡河溺死的达三千多人。刘遐后来又在青溪战败沈充。寻阳太守周光听说王敦起兵，率一千多人赶来，到达后求见王敦，被王应以病重为名拒绝。周光退下后说：“现在我远道而来却见不到王敦，他大概已经死了吧！”急忙会见其兄长周抚，说：“王公已经死了，你何必和钱凤同作叛贼！”众人都很惊愕。
丙申（二十六日），王含等人烧毁营帐，连夜遁逃。丁酉（二十七日），明帝回到皇宫，大赦天下罪犯，惟有王敦的党羽不在赦宥之列。命令庾亮督察苏峻等人追袭逃到吴兴的沈充，令温峤督察刘遐等人追击逃往江宁的王含、钱凤，又分别令各位将领追捕王敦死党。刘遐部下军人不少大肆虏掠，温峤斥责他说：“天理是赞助顺应天道的人，所以王含被剿灭，怎么能乘机作乱呢！”刘遐惊惶恐惧，下拜谢罪。
王含想逃奔荆州，王应说：“不如去江州。”王含说：“大将军王敦以往与江州王彬的关系怎样，你想到那儿去？”王应说：“这是因为到那里合适。江州的王彬在他人强盛的时候，敢于坚持不同立场，这不是一般人能比得上的；现在看到他人遭受困厄，也必定会有恻隐之心。荆州的王舒循规蹈距，哪能超出常规行事呢！”王含不听，于是逃奔荆州。王舒派军队相迎，将王含、王应父子沉入江中溺死。王彬听说王应要来，秘密准备小船等候。王应没来，王彬为此深感遗憾。钱凤逃到阖庐州，周光将他斩首，自己赴朝廷请求赎罪。沈充逃跑时迷路，错误地来到自己旧部将吴儒家，吴儒诱使沈充进入墙中夹层，于是笑着对沈充说：“我可以被封为三千户侯了！”沈充说：“你如果顾及往日情义保全我，我家必定会从厚报答你。你如果为了私利杀我，我死以后，你的家族也将灭绝。”吴儒于是杀死沈充，把首级传送到建康。王敦的党徒至此全部平定。沈充的儿子沈劲应当连坐受诛，同乡钱举把他藏匿起来，因此幸免。后来，沈劲终于灭绝了吴氏全族。
朝廷官吏挖开王敦瘗埋地，拉出尸体，焚毁身上所穿衣寇，摆成跪姿斩首，和沈充的首级一同悬挂在南桁。郗鉴对明帝说：“以往朝廷诛戮杨骏等人，都是先施加官方的刑罚，然后听任私人殡葬。我认为王法诛戮表现公理，私人情义则体现私交，应该听任王敦的家属收葬，在道义上更为弘大。”明帝同意。司徒王导等人都因征讨王敦有功，各自受到封赏。
周抚和邓岳一同逃亡，周光想资助自己的兄长，只将邓岳抓获。周抚发怒说：“我和邓伯山一同逃亡，你为什么不先杀我！”恰巧邓岳到来，周抚出门远远地对他说：“你还不赶快离开！现在连亲骨肉都将加害，何况他人呢！”邓岳掉转船头而逃，与周抚共同隐匿于西阳蛮中。第二年，明帝下诏赦免王敦的门党，周抚、邓岳出来自首，得以免去一死，但被禁锢。
原吴内史张茂的妻子陆氏，倾其家财，率领张茂的部曲充当先锋，讨伐沈充，以报夫仇。沈充失败后，陆氏到朝廷上书，为张茂剖辩临敌不胜的罪责，明帝下诏赠给张茂太仆的官衔。
有关部门奏报说：“王敦的亲族王彬等人，都应当去职除名。”明帝下诏说：“司徒王导大义灭亲，尚且将世代宽宥他与王敦的兄弟身份，何况王彬等都是王导的近亲呢！”于是全部不加查问。
明帝下诏说：“王敦的重要党羽革职除名，其余僚属禁锢不用。”温峤上疏说：“王敦刚愎自负，不讲仁义，残暴杀戮，朝廷无法制约，亲朋不能谏止。在他幕府中的人，长期畏惧危亡，所以人人闭口不言，行路侧目，实在是贤人君子道义终结、时运乖背，只能静待其恶贯满盈的时候，推究他们的内心，怎么可能安然处之！诸如陆玩、刘胤、郭璞等人经常和我交谈，所以我所知甚详。确实是助纣为虐或诱导作乱的人，自然应当依据典刑严惩不贷；如果是迫不得已，沦为奸党的人，我认为应该加以宽宥。我将陆玩等人的真实情况，禀报圣上听闻，或许应当承受与贼党同流合污的罪责，但如果默默不言，实在有负于他们的用心。希望陛下依据仁义之道裁决！”郗鉴认为先王设置有关君臣关系的教义，可贵的是严守节*，为义献身。王敦的佐吏虽然许多是受到*迫，然而既不能制止王敦叛逆的阴谋，又不能脱身远远离开，依照以往的典则，应该按君臣大义加以责罚。明帝最终听从了温峤的意见。
冬季，十月，任司徒王导为太保，兼领司徒职，以特殊礼仪相待。令西阳王司马兼领太尉职，任应詹为江州刺史，任刘遐为徐州刺史，代替王邃镇守淮阴，任苏峻为历阳内史，授予庾亮护军将军，温峤前将军。王导坚辞不受封职。应詹到江州后，官吏百姓不安定，应詹抚慰怀柔，众人莫不悦服。
十二月，凉州将领辛晏占据罕县，不听从张骏号令，张骏准备讨伐他。从事刘庆劝谏说：“霸王的军队，必须占有天时、人事，然后才能出动。辛晏凶狂残忍，必定败亡，何必在饥荒的年份大举兴兵，在严寒的时节攻城呢！”张骏这才作罢。
张骏派参军王骘交聘前赵，前赵主刘曜对王骘说：“贵州竭诚与我和好，你能保证这一点吗？”王骘说：“不能。”侍中徐邈说：“你来与我国结好，却又说不能保证，为什么？”王骘说：“齐桓公在贯泽与别国盟会，忧心忡忡，诸侯不等召请自己前来。等到葵丘盟会时，自恃功高，盛气凌人，结果有九国叛盟。赵国的教化，如果长久与今日相似，我可以担保，如果政教衰微，连身边的变化都不能觉察，又何况鄙州呢！”刘曜说：“这是凉州的贤人君子，凉州择选使者可以说适得其人。”于是厚礼相待，送王骘返回。
这年，代王贺开始亲政，因为下属各部大多不服号令，便在东木根山修筑城堡，移居那里。