晋穆帝永和三年（丁未，公元347年）春季，二月，桓温的部队抵达青衣。成汉国主李势大举出兵，派叔父右卫将军李福、堂兄镇南将军李权、前将军昝坚等人率领兵众，从山阳开赴合水。众将领想要在长江以南设下埋伏以等待东晋的军队，昝坚没有听从，带领军队从长江以北的鸳鸯渡过长江，奔赴犍为。
三月，桓温抵达彭模。有人提议应该兵分两路，分头并进，用以削弱成汉军的威势。袁乔说：“如今孤军深入万里之外，胜利可以建立大功，败则尽死无遗，应当聚合威势，齐心协力，以争取一战成功。如果兵分两路，则众心不一，万一一方失败，讨伐蜀汉的大事就完了。不如以完整的军队前进，扔掉釜甑一类的炊具，只带三天的军粮，以显示义无返顾的决心，肯定可以取胜。”桓温听从了他的意见。留下参军孙盛，周楚带领瘦弱的士兵守卫轻重装备，桓温亲自统率步兵直接开赴成都。周楚是周抚的儿子。
李福进军攻打彭模，孙盛等人奋力反击，赶跑了他。桓温进军，遇上了李权，三次交战，三次获胜，成汉的军队溃散逃回了成都，镇军将军李位都迎到桓温那里投降。昝坚到了犍为以后，才知道和桓温走的不是一条路，掉头返回，从沙头津渡过长江，等到抵达成都，桓温已经驻扎在成都的十里陌，昝坚的兵众自己就溃散了。
李势把全部兵众都调往成都的笮桥迎战，桓温的前锋部队出师不利，参军龚护战死，流箭射中了桓温的马头。兵众见状十分害怕，想要撤退，而负责击鼓的官吏却误击了前进的鼓声。袁乔拔出战剑督促士兵奋力攻战，终于大败李势的军队。桓温乘胜长驱直入抵达成都，放火焚烧了城门。成汉人惊慌恐惧，再没有继续抵抗的斗志了。李势趁夜打开东门逃跑，到了葭萌，让散骑常侍王幼给桓温送去了请求投降的文书，自称“略阳人李势叩头请求死罪。”不久便拉着棺材，双手反绑于身后来到了桓温的军营门前投降。桓温为他松开了双手，焚烧了棺材，把李势及宗室亲属十多人送到了建康。任用汉司空谯献之等作为参佐，举拔贤能奖掖善事，蜀人十分高兴。
日南太守夏侯览贪婪放纵，侵吞掠夺胡族商人，又下令征调造船用的木材，说准备讨伐征战使用，因此各国对他十分愤恨。林邑王范文攻陷了日南，日南的将士有五六千人死亡，杀掉了夏侯览，用他的尸体祭祀上天。给交州刺史朱蕃送去檄文，请求以郡北的横山作为与晋的分界。范文离开以后，朱蕃让督护刘雄戍守日南。
成汉过去的尚书仆射王誓、镇东将军邓定、平南将军王润、将军隗文等人全都起兵反叛，各自拥有兵众数万。桓温亲自攻打邓定，让袁乔攻打隗文，全都大败了他们。桓温命令益州刺史周抚镇守彭模，斩杀了王誓、王润。桓温在成都逗留了三十天，整顿部队后返回了江陵。李势抵达建康，被封为归义侯。夏季，四月，丁巳（二十九日），邓定、隗文等人进占成都，征虏将军杨谦放弃了涪城，退守德阳。
后赵凉州刺史麻秋攻打罕。晋昌太守郎坦因为罕城大难以防守，想放弃外城。武成太守张悛说：“放弃了外城就会动摇众心，大事也就完了。”宁戎校尉张琚听从了张悛的话，固守城池。麻秋率领八万兵众将护城河团团包围，云梯地道，各路俱进，城中的士兵顽强抵抗，麻秋的兵众死伤数万。后赵王石虎又派他的将领刘浑等人率领步、骑兵二万人与麻秋会合。郎坦痛恨张悛不采纳自己的意见，叫军士李嘉悄悄地带领一千多赵士兵登上城墙。张琚督促众将领奋力战斗，杀死了二百多人，后赵军队这才后退。张琚焚烧了后赵军队进攻的器械，麻秋退守大夏。
石虎任命中书监石宁为征西将军，率领并州、司州的军队二万多人作为麻秋的后继部队。张重华的部将宋秦等人率领二万多户人家向后赵投降。张重华任命谢艾为使持节、军师将军，率领步、骑兵三万人进军临河。谢艾乘着轻车，戴着白色便帽，击鼓前进。麻秋远远望见，愤怒地说：“谢艾是年轻书生，如此穿着，这是轻视我。”于是就命令装备黑色矛的三千龙骧兵驰马攻打他，跟随在谢艾周围的人大为惊忧。有人劝谢艾应该骑马，谢艾不听，下车以后，坐在交椅上，指挥部署，后赵军以为有伏兵，因害怕不敢再前进了。别将张瑁率兵从小路截断了后赵军队的后路，后赵军队兵退，谢艾乘势进攻，大破后赵军，斩杀了后赵将领杜勋、汲鱼，斩杀其兵众一万三千多人，麻秋单身匹马逃奔大夏。
五月，麻秋和石宁又率领十二万兵众进军驻扎在黄河以南，刘宁、王擢攻略晋兴、广武、武街，直至曲柳。张重华让将军牛旋抵抗他们，后退固守罕，姑臧城内大为震恐。张重华想亲自出征抵抗，谢艾退切劝谏。索遐说：“君王镇摄一国，不可轻率行动。”张重华于是任命谢艾为使持节，都督征讨诸军事、行卫将军职，任命索遐为军正将军，率领二万步、骑兵抵抗赵军。别将杨康在沙阜打败刘宁，刘宁后退驻扎在金城。
六月，辛酉（初五），晋实行大赦。
秋季，七月，林邑的军队又攻陷日南，杀掉了督护刘雄。
隗文、邓定等人立前国师范长生的儿子范贲为帝，并尊奉他，他们靠妖异之辞迷惑民众，蜀人大多归附。
后赵王石虎又派征西将军孙伏都、将军刘浑率领步、骑兵二万人与麻秋的军队会合，长驱直入，渡过黄河，攻打张重华，屯军长最。谢艾在军前竖起大旗与兵众誓师，恰好风吹旌旗指向东南，索遐说：“风向就是号令，现在旌旗指向敌人，这是上天的助。”谢艾屯军于神鸟，王擢与谢艾的前锋部队交战，被打败，逃回黄河以南。八月，戊午（初三），谢艾进军攻打麻秋，大败麻秋，麻秋逃回金城。石虎听说以后，叹息道：“我靠部分军队平定了九州，如今拥有九州的兵力却受困于罕，他们有人才在这里，不可图谋！”谢艾班师返回，讨伐反叛敌虏的斯骨真等一万多个部落，全都打败平定了他们。
后赵王石虎占据了十州的地域，聚集收敛金帛，以及外国所进献的珍异宝物，府库里的财物，不可胜数，但自己还是觉得不够，把前代的陵墓全都挖掘开，夺走了其中的金宝。
僧人吴进向石虎进言说：“胡族的命运将要衰落，晋王朝当要复兴，应当让晋人服艰苦的劳役，以抑制他们的气势。”石虎让尚书张群征发附近各郡的男女十六万人，车十万辆，运土到邺城以北，修筑华林苑及漫长的围墙，占地方圆数十里。申钟、石璞、赵揽等人上疏，陈述目前天文星象错乱，百姓凋敝。石虎勃然大怒，说：“即使宫苑和围墙早晨建成，而我晚上就死去，也死无遗憾。”石虎督促张群让人们占燃烛火，夜不停工。天降暴风大雨，死亡的人达数万。各郡国先后送上苍麟十六只，白鹿七头，石虎命令司虞张曷柱调驯它们，用来驾芝盖车，举行朝会时陈列在殿堂庭院。
九月，石虎命令太子石宣到各地的山川祈求福祉，顺便周游打猎。石宣乘坐大车，车子饰以鸟羽华盖，树立天子旌旗，十六路军队的十八万士卒从金明门出发，石虎从后宫登上陵霄观眺望，笑着说：“我家父子如此，除非天崩地陷，还有什么可愁的呢！我只管去抱儿子逗孙子，终日享受天伦之乐吧。”
石宣每到一地停留，就让人们结成漫长的围圈，四边各有一百多里，然后驱赶禽兽，到傍晚让禽兽全都汇集在他的住所附近，让文武官员全都跪立，再把禽兽围拢起来，火炬把四周照得如同白昼，石宣命令强劲骑兵一百多人驰马向围圈中射击，石宣和姬妾们乘车观看，直到禽兽全被射死才停止。有时个别禽兽逃出围圈，负责围守该地段的人，有爵位的就剥夺他的马让他步行一天，没爵位的就责罚一百鞭。士卒饥寒交迫，死亡的人有一万多，所经过的三州十五郡，物资储备全都挥霍无遗。
石虎又命令石韬继石宣之后出行，从并州到秦州、雍州，情况和石宣一样。石宣对石韬和自己势均力敌很恼怒，对他越发嫉恨。宦官赵生得宠于石宣，在石韬面前不受宠爱，于是就暗地里劝说石宣除掉石韬，从此开始有了杀石韬的图谋。
后赵的麻秋又攻袭张重华的部将张瑁，打败了他，斩首三千多级。罕护军李逵率领七千兵众投降了后赵，自黄河以南，氐族、羌族全都归附了后赵。
冬季，十月，乙丑（十一日），晋派侍御史俞归到凉州，授予张重华侍中、大都督、督陇右、关中诸军事、大将军、凉州刺史、西平公。俞归抵达姑臧，张重华想称凉王，不肯接受诏命，让亲信沈猛私下里对俞归说：“主公世代都是晋王室的忠臣，如今却竟然不如鲜卑，为什么？朝廷封慕容为燕王，而主公仅仅才是大将军，靠什么褒奖勉励忠臣贤良呢！您应该向黄河以西的民众发布文告，共同劝州主作凉王。臣下出使于外，如果是对国家有利的事情，擅自决定也是可以的。”俞归说：“阁下说错了！过去三代称王的时候，尊贵的爵位没有什么能比得上上公；等到周室衰微，吴国、楚国开始僭越封号称为王，而其他诸侯国不加非难，是因为把他们作为蛮夷来对待，假使齐国、鲁国称王，其他诸侯国岂不四面攻击他们吗！汉高祖封韩信、彭越为王，不久把他们全都诛灭，这是一时的权宜之计，不是厚待他们。圣主因为主公忠诚贤明，所以赐爵上公，授以一方重任，恩宠荣耀登峰造极，难道是鲜卑夷狄所能比拟的吗？况且我听说，功有大小，赏有重轻。如今主公刚刚继位就称王，如果率领黄河以西的民众，东进平定胡人、羯人，修复陵庙，迎接天子返回洛阳，将会被加授什么职位呢？”张重华于是放弃了称凉王的打算。
武都氐王杨初派使者前来向晋称藩，朝廷下诏，任命杨初为使持节、征南将军、雍州刺史、仇池公。
十二月，振威护军萧敬文杀掉了征虏将军杨谦，攻打涪城，攻了下来，自称益州牧。占据了巴西，直达汉中。