统一北方后，曹*首要的任务就是稳定局势，加强自己的统治。
建安十三年（公元208年）夏季，六月，朝廷撤除三公的职位，重新设置丞相、御史大夫。癸巳（初九），任命曹*为丞相。曹*委任冀州别驾、从事崔琰为丞相西曹掾，司空东曹掾陈留人毛为丞相东曹掾，元城县县令河内人司马朗为主簿，他弟弟司马懿为文学掾，冀州主簿卢毓为法曹议令史。卢毓是卢植的儿子。
崔琰与毛一起负责官员的选拔、任免事务，他们所选用的都是清廉正直的人士。虽然当时名望很高，但品行不佳的人，始终不能获得任用。他们选拔敦厚务实的人才，排斥只会空谈的浮华虚伪之人；进用谦虚和睦的长者，压抑结党营私的小人。因此，天下的士大夫无不以清廉的节*来勉励自己，即便是高官庞臣，车辆、衣服的形式，也不敢超越制度。以至高级官员回家时，蓬头垢面，衣服破烂，独自乘坐柴车；文武官员入府办公时，穿着朝服，徒步从家中走到官署。身居高位的官员都如此廉洁，民间的风俗也随之改变。曹*知道后，叹息说：“像这样任用人才，使天下人都自我控制，我还有什么可做的呢！
司马懿自小聪明通达，有雄才大略。崔琰对他哥哥司马朗说：“你弟弟聪明机智，遇事果断，是个杰出的人才，你比不上他！”曹*听说后，征聘司马懿为僚属，司马懿借口患有风湿病而加以推辞。曹*大怒，想要逮捕他，司马懿畏惧，才接受了职务。
曹*派张辽驻守长社，临出发时，军中有人造反，乘夜在营中放火，全军都惊恐不定。张辽对左右说：“不要乱动！这不是全营的人都想造反，只是少数叛乱分子制造混乱，想扰乱军心。”就下令说：“凡没有参与叛乱的，都坐在那里不动。”张辽率领数十名亲兵在营的中央站定，过了一会，全军都安定下来，随即捉到主谋的人，将他们处死。
张辽在长社，于禁驻军颍阴，乐进驻军阳翟，三个将领都意气用事，互不配合。曹*派司空主簿赵俨同时参预三支部队的军务，遇到事情，就从中调解开导，使他们关系逐渐和睦。
起初，前将军马腾与镇西将军韩遂结拜为异姓兄弟，但后来由于部属间相互闹摩擦，关系逐渐恶化，进而成为仇敌。朝廷派司隶校尉钟繇、凉州刺史韦端来调解他们的矛盾，征召马腾驻军槐里。曹*准备远征荆州，派张既劝说马腾，建议他放弃军权，到朝廷担任官职。马腾表示同意，但是后来又犹豫不决。张既恐怕马腾改变主意，就下令沿途各县准备粮草等物资，以供马腾路上需要，又命令各郡太守都到郊外去迎送，马腾不得已，只好启程向东进发。曹*上表推荐马腾担任卫尉，任命他儿子马超为偏将军，继续统领马腾的部队，把马腾的家属全都迁到邺城。
稳定北方后曹*就把矛头对准了荆州的刘表。
建安十三年（公元208年）秋季，七月，曹*出军南征刘表（刘表已病死）。
起初，刘表有两个儿子，刘琦与刘琮。刘表把后妻蔡氏的侄女嫁给刘琮，蔡氏就喜爱刘琮而厌恶刘琦。蔡氏的弟弟蔡瑁与刘表的外甥张允都是刘表的亲信，他们经常称赞刘琮，诋毁刘琦。刘琦心中不安，就与诸葛亮商议保护自己的对策，但诸葛亮不回答。后来，刘琦与诸葛亮一起登上高楼，命令左右把梯子撤开，对诸葛亮说：“如今上不着天，下不着地，话从你嘴里说出，只进入我一个人的耳中，可以说了吗？”诸葛亮说：“你难道不记得，春秋时晋国的太子申生在国中遭到危险，而他弟弟重耳在外流亡却终获平安的事情？”刘琦领悟了诸葛亮的意思，暗中策划从刘表身边离开。正好黄祖被孙权杀死，刘琦就请求接替黄祖的职务。刘表于是委任刘琦为江夏郡太守。不久，刘表病重，刘琦从江夏回襄阳来探视。蔡瑁、张允恐怕他与刘表相见，触动父子感情，刘表可能会立刘琦为继承人，于是就对刘琦说：“将军委派你镇守江夏，责任十分重大。如今你擅离职守，父亲见到你一定会生气。伤害亲人的感情，增重他的病势，不是孝顺之道。”他们把刘琦关到门外，不许他与刘表见面，刘琦只好流着眼泪离开。刘表去世后，蔡瑁、张允等就拥立刘琮继任荆州牧。刘琦大怒，把印信扔到地上，准备借奔丧的名义起兵讨伐方琮。正在这时，曹*大军已南下荆州，刘琦就投奔江南。
章陵郡太守蒯越及东曹掾傅巽等劝刘琮投降曹*，对他说：“逆顺有一定的道理，强弱有一定的形势。以臣属的身份去抗拒天子，是对国家叛逆；以刚接手的荆州去抵御朝廷大军，必会陷入危险；依靠刘备去对抗曹*，一定失败。这三个方面我们都不行，拿什么去对付曹*大军？而且将军您自己考虑一下，您比得上刘备吗？如果刘备挡不住曹*，则即使是投入荆州的全部力量，也不足以自保；如果刘备挡得住曹*，则他就不会再居于将军之下子。”刘琮听从他们的意见。九月，曹*到达新野县，刘琮就以荆州投降曹*，派人用朝廷过去颁发的符节去迎接曹*。曹军将领都疑心刘琮是诈降，娄圭说：“现在天下分裂，各地割据势力都贪图用代表王命的符节来抬高自己的身份。这次送来符节，这必定是真心诚意。”曹*于是接受刘琮的投降，继续进军。
当时，刘备驻军樊城，刘琮不敢把投降的事告诉刘备。刘备过了很久才察觉情况不对，派遣亲信去问刘琮，刘琮命令属官宋忠去向刘备传达旨意。当时，曹*已在宛城，于是刘备大惊失色，对宋忠说：“你们这些人怎么能这样办事，不早些告诉我，如今大祸临头才讲，不也太过分了吗！”拔出刀指着宋忠说：“如今即使砍下你的头，也不足以解我心中的愤恨，而且我也耻于身为大丈夫而临别时还杀你们这些人！”就放宋忠回去。于是，刘备召集部属，共商对策。有人劝刘备进攻刘琮，可以夺下荆州。刘备说：“刘表临死时，把孤儿刘琮托付给我，请我代为照顾。违背信义，只图私利的事情，我不能作。否则，死后有什么脸去见刘表呢！”刘备率领部下撤离，经过襄阳时，停下马来呼喊刘琮，刘琮害怕，不敢露面。刘琮的左右亲信和荆州的人士，有许多都跟随刘备离去。刘备到刘表的墓前祭奠，流着泪辞别而去。到达当阳时，跟随刘备的已有十余万人，还有辎重车几千辆，每天只能走十余里。刘备另派关羽率部乘几百艘船，让他从水路到江陵会师。有人对刘备说：“您应当火速行动，保守江陵。如今人数虽众，但披有铠甲的兵士并不多，如果曹军来到，怎样抵挡！”刘备说：“要成大事业，必须以民众为根本，如今百姓来归附于我，我怎么忍心舍弃他们而去呢？”
刘琮的部将王威向刘琮建议说：“曹*知道将军已经投降，刘备已经逃走，必然放松戒备，只率前锋部队轻装急进。如果让我带领几千名奇兵，埋伏在险要地区，突然袭击，可以捉住曹*。只要捉住他，就可威震天下，不仅是可以保住今天的局面。”刘琮没有采纳。
曹*知道江陵贮有军用物资，恐怕刘备先到，占据江陵，就留下辎重，轻装前进。到到襄阳后，听说刘备已经过去，曹*亲自率领五千名精锐骑兵急速追赶，一天一夜跑了三百余里，在当阳县的长坂追上刘备。刘备抛下妻子及儿子，与诸葛亮、张飞、赵云等数十人骑马逃走，曹*俘获了大量的人马辎重。
徐庶的母亲被曹军俘获，徐庶向刘备告辞，指着自己的心说：“我本来打算与将军共同建立王霸大业，是靠此方寸之地，现在失去老母，方寸已乱，留下无益于事，请从此与将军分别。”于是去见曹*。
张飞率领二十名骑兵断后，他据守河岸，拆去桥梁，模握长矛，怒目而视，对曹军大喊道：“我就是张翼德，有谁敢来决一死战！”曹军士卒无人敢于上前。
有人向刘备说：“赵云已向北逃走。”刘备大怒，将手戟向那人扔过去，说：“赵子龙不会丢下我逃跑。”过了一会儿，赵云抱着刘备的儿子刘禅来到。刘备等与关羽的船队会合，得以渡过沔水，遇到刘琦及其所率领的一万余人，与刘琦一起到达夏口。
曹*进军江陵，任命刘琮为青州刺史，封为列侯，连同蒯越等人，被封为侯爵的一共有十五人。曹*下令从狱中释放韩嵩，用朋友的礼节来接待他，让韩嵩评价荆州人士的优劣，都加以提拔任用。任命韩嵩为大鸿胪，蒯越为光禄勋，刘先为尚书，邓羲为侍中。
荆州大将南阳人文聘统兵驻扎在外，刘琮投降时，曾召呼文聘，想与他一起投降。文聘说：“我不能保全荆州，只应等待定罪而已！”曹*渡过汉水，文聘才来拜见曹*。曹*说：“你为什么来得这么晚呢？”文聘说：“从前，我不能辅佐刘荆州尊奉朝廷；刘荆州死后，我经常想据守汉水，保全荆州的疆域。活着不辜负于孤弱的刘琮，死去无愧于地下的故主刘表。但是，我身不由已，为大势所趋，到了今天的地步，心中实在悲哀羞愧，没有脸早来相见！”于是文聘流泪不止，使得曹*也感到伤感，喊着文聘的表字说：“文仲业，你是真正的忠臣！”对他厚礼相待，让他统率原来部队，任命他为江夏郡太守。