魏文帝黄初三年（壬寅，公元222年），汉王刘备从秭归出兵，进攻吴国。治中从事黄权劝谏说：“吴人强悍善战，而我们的水军顺长江而下，前进容易，撤退因难。请陛下派我率军为前锋，向敌人发动攻击，陛下应该在后方坐镇。”汉王没有采纳，却任命黄权为镇北将军，派他统领长江以北的各路蜀军。同时，亲率将士，沿长江南岸翻山越岭向吴进发，驻军在夷道县的亭。吴国将领都请求出兵迎击，陆逊说：“刘备率军沿长江东下，锐气正盛，而且凭据高山，坚守险要，很难向他们发起迅猛的进攻。即使攻击成功，也不能守全将他们击败攻，如果攻击不利，将损伤我们的主力，绝不是小小的失误。目前，我们只有褒奖和激励将士，多方采纳和实施破敌的策略，观察形势变化。如果这一带为平原旷野，我们还要担心有互相追逐的困扰；如今他们沿着山岭布署军队，不但兵力无法展开，反而因困在树木乱石之中，自己的渐渐精疲力竭，我们要有耐心，等待他们自己败坏而加以攻击。”各位将领仍不理解，认为陆逊惧怕刘备大军，对他强烈不满。
汉从山与武陵联络，派侍中襄阳人马良给武陵五的各蛮夷部落送去黄金和锦帛，并授予他们的首领官职和爵位。
蜀军自巫峡建平扎营，直至夷陵附近，设立数十座营盘，以冯习为总指挥，张南为前军指挥，从正月开始与吴军对峙，到六月仍未决战。汉王命令吴班率数千人在平地扎营，吴军将领都要求出击，陆逊说：“这一定有诡诈，我们暂且观察。”汉王见计划无法实现，只好命令八千伏兵从山谷中出来。陆逊说：“我之所以没有听从诸位进攻吴班的建议，是国为我估计刘备一定有计谋的缘故。”陆逊向吴王上书说：“夷陵是军事要地，它的得失，关系到我们的生死存亡。夷陵虽然易得，也容易再失去。失去夷陵，不仅仅是损失了一个郡，就连荆州也令人担忧。今日争夺夷陵，一定要彻底取得胜利。刘备违背常情，不守护自己的巢穴，即胆敢自己送上门来，臣下虽然不才，凭借大王的威灵，名正言顺地讨伐逆贼，大败敌军就在眼前，没有什么可忧虑的。我当初担心刘备会水陆并进，现在他却舍水路不走，从陆路进发，随处扎营，观察他的军事部署，一定不会有什么变化了。希望至尊的大王高枕而卧，不必把这件事老挂在心上。”
闰六月，陆逊要向蜀军发动进攻，部下将领都说：“发动进攻，应在刘备立足未稳的时候，如今蜀军已深入我国五六百里，和我们对峙七八个月，占据了险要，加强了防守，现在进攻不会顺利。”陆逊说：“刘备是个很狡猾的家伙，再加之经验丰富，蜀军刚集结时，他思虑周详，我们无法向他发动攻击。如今蜀军已驻扎很长时间，却仍找不到我军的漏洞，将士疲惫，心情沮丧，再也无计可施。现在正是我们对他前后夹击的好机会。”于是，下令先向蜀军的一个营垒发动攻击，战斗失利，将领们都说：“白白损兵折将！”陆逊说：“我已经有了破敌之策。”命令战士每人拿一束茅草，用火攻击，得胜；这样一来，又乘势领各路军队全面出击，斩杀蜀军营垒四十余座。蜀将杜路、刘宁走投无路，只得向吴军请求投降。
汉王登上马鞍山，环绕自己布置军队，陆逊督促各军四面围攻，紧缩包围圈，蜀军土崩瓦解，战死一万余人。汉王连夜逃走，驿站员亲自挑着兵器铠甲在险要路口焚烧，以阴挡吴军的追击，汉王才得以逃入白帝城。蜀军的船只、器械，水、陆军的军用物资，一下子全被夺取；尸体塞满长江江面，顺流而下。汉王既惭愧又失望地说：“我被陆逊羞辱，这是天意啊！”将军义阳人傅肜掩护大军退却，部下全部战死，他却愈战愈勇，吴军劝他投降，他大骂说：“吴国的狗西，哪有汉将军会投降的！”终于血战而死。从事祭酒程畿逆长江乘船退却部下说：“后面追兵紧迫，应把两船连结的方舟拆开，轻舟撤退。”程畿说：“我从军以来，还未学过如何逃跑。”也战死了。
当初，吴安东中郎将孙桓，另外率军在夷道抗击蜀军前锋，被蜀军包围，向陆逊求援，陆逊说：“不可以。”将领们说：“孙将军是大王的同族，如今被围受困，为什么不派兵救援？”陆逊答道：“孙将军深得军心，城池坚固，军粮充足，不必担忧。我的计划成功之后，我们不救孙将军，对孙将军的包围也会自行解除。”等到陆逊的计划大获成功，包围孙桓的蜀军果然争相逃走。后来，孙桓见到陆逊说：“最初确实埋怨你不来救援，现在事情已经明朗，才知道你调度有方。”
陆逊开始被任命为大都督时，部下将领，有些是讨逆将军孙策的老部下，有些是孙权的同族或亲戚，都很骄傲自大，不服从指挥调度。陆逊手按宝剑说：“刘备是天下闻名的强人，曹*都忌惮他，如今已率大军进入我国境内，是我们的强劲对手。诸位都受过国家大恩，应该和睦相处，齐心合力消灭强敌，以报国家；但是，你们却不服从我的指挥，究竟为什么？我陆逊虽为一介书生，却是受了主公的委任。主公之所以委屈各位作我的部下，是认为我还有一点点可以称道，就是能忍辱负重。大家各有职责，岂能推辞！军有常法，不可违犯！”等到大败刘备，知道计谋多出自陆逊，各位将领才心服口服。吴王知道这些事情以后，对陆逊说：“将军当初为什么不向我举报那些不听指挥的人？”陆逊回答说：“我受主公恩德深重，而这些将领，或者是陛下的心腹爱将，或者是陛下的得力助手，或者是国家功臣，都是陛下应当依赖、共同成就大业的人。我仰慕蔺相如、寇恂以国事为重，委屈求全的作法，为的是有利于国家大事。”吴王大笑，倍加赞赏，加给陆逊辅国将军称号，兼任荆州牧，改封为江陵侯。
从前，诸葛亮和尚书令法正的爱好、崇尚不同，但是二人都以公事为重，各取所长，诸葛亮很赞赏法正的智谋。汉王攻吴惨败的时候，法正已经去世，诸葛亮感叹说：“如果法正仍然在世，一定能够阻止主公进攻吴国的行动；即使东下，也绝不会失败。”汉王逃至白帝城，吴将徐盛、潘璋、宋谦等人争相上表请求“继续进攻，一定能够生擒刘备”。吴王问陆逊怎么办。陆逊和朱然、骆统上书说：“曹丕正在调集军队，表面上宣称我们讨伐刘备，实际包藏祸心，请您下令全军退回。”
当初，魏文帝听蜀军树立木栅扎营，相连七百余里，便对他的大臣们说：“刘备不懂军事，哪有连营七百里能够和敌人对峙的！‘在杂草丛生、地势平坦、潮湿低洼、艰险阻塞等处安营的军队，一定会被敌人打败’，这是兵家大忌。孙权报捷的上奏，很快就到。”仅过七天，吴军攻破蜀军的捷报果然送来了。
汉王大败而逃，道路被吴军切断，黄权在长江北岸，无法退回，八月，率部下向曹魏归降。蜀汉的有关官员请示是否逮捕黄权的妻子、儿女，汉王说：“是我对不起黄权，不是黄权对不起我。”仍同以前一样对待黄权的家属。文帝对黄权说：“你舍弃叛逆，投效朝廷，是在效法陈平、韩信脱离项羽，投奔汉高祖的作为吧？”黄权回答说：“臣下以前受蜀主的厚恩，既不能降吴，又因道路不通而无法回蜀，只好归顺了陛下。况且败军之将，能保住一条性命已是万幸，哪里还敢谈效法古人！”文帝很优待他，拜为镇南将军，封育阳侯，加给侍中的官衔，还尊崇他让他作自己的陪乘。一些从蜀汉投降过来的人说，蜀汉已处死黄权的妻子、儿女，文帝要黄权为亲人发丧。黄权说：“我与刘备、诸葛亮以诚相待，他们深知我的为人和志向。我怀疑此事未必属实，应再等一等。”后来得到确切消息，事实果然如黄权所说。马良也死在武陵的五。
刘备真是聪明一世糊涂一时，败在了初出茅庐的陆逊手上。