晋穆帝永和六年（庚戌，公元350年）春季，正月，后赵大将军石闵想消除石氏的痕迹，以谶文中有“继赵李”的字样为托辞，便更改国号叫卫，改姓李氏，实行大赦，改年号为青龙。太宰赵庶、太尉张举、中军将军张春、光禄大夫石岳、抚军石宁、武卫将军张季，以及公侯、卿、校、龙腾卫士等一万多人，全都投奔襄国。汝阴王石琨投奔冀州。抚军将军张沈占据着滏口，张贺度占据着石渎，建义将军段勤占据着黎阳，宁南将军杨群占据着桑壁，刘国占据着阳城，段龛占据着陈留，姚弋仲占据着滠头，蒲洪占据着枋头，各有兵众数万，全都不归附石闵。段勤是段末的儿子；段龛是段兰的儿子。
王朗、麻秋从长安奔赴洛阳。麻秋按照石闵书信中的命令，杀掉了王朗部队中的数千名胡人。王朗投奔襄国。麻秋率领兵众要返回邺城，蒲洪派他的儿子龙骧将军蒲雄迎头攻击，俘获了麻秋，任命他为军师将军。
汝阴王石琨以及张举、王朗率领七万兵众攻打邺城，大将军石闵率领千余骑兵和他们在城北交战。石闵手持双刃矛，策马攻击，所向披靡，斩首三千级，石琨等大败而逃。石闵与李农率领三万骑兵在石渎讨伐张贺度。
闰二月，卫国主石鉴秘密派遣宦官给张沈等人送去书信，让他们乘石闵率兵外出后方空虚前来袭击邺城。送信的宦官却把消息告诉了石闵、李农。石闵、李农急忙返回，废黜石鉴，并把他杀掉，一起被杀的还有后赵国主石虎的二十八个孙子，石氏家族的人全被消灭。姚弋仲的儿子曜武将军姚益、武卫将军姚若率领宫廷卫兵数千人冲破关卡，投奔滠头。姚弋仲率领兵众讨伐石闵，驻扎在混桥。
司徒申钟等人向石闵进献尊号，石闵要谦让给李农，李农执意推辞，不肯接受。石闵说：“我们原是晋朝的人士，如今晋皇室尚在，我希望和诸君一起分割州郡而治，各自称为牧、守、公、侯，然后上表迎接晋朝天子返回故都洛阳。”尚书胡睦进言说：“陛下的圣德顺应天意，理应登上天子之位。如今晋氏衰败，远逃江南，怎么能驾驭各路英雄，统一四海江山呢！”石闵说：“胡尚书之言，真可谓识时务知天命啊。”于是石闵便即皇帝位，实行大赦，改年号为永兴，立国号为大魏。
东晋朝廷听到中原大乱的消息，再次谋划进取收复。己丑（十八日），任命扬州刺史殷浩为中军将军、假节和都督扬、豫、徐、兖、青五州诸军事。任命蒲洪为氐王、使持节、征北大将军、都督黄河以北诸军事、冀州刺史、广川郡公。任命蒲健为假节、右将军、监黄河以北征讨前锋诸军事、襄国公。
姚弋仲、蒲洪都怀有占据关右的志向。姚弋仲派他的儿子姚襄率领五万兵众攻击蒲洪，蒲洪迎头反击，打败了姚襄，斩杀三万多人。蒲洪自称为大都督、大将军、大单于、三秦王，改姓为苻。任命南安人雷弱儿为辅国将军，安定人梁楞为前将军，并兼任左长史。任命冯翊人鱼遵为后将军，并兼任右长史。任命京兆人段陵为左将军，并兼任左司马，王堕为右将军，兼任右司马。天水人赵俱、陇西人牛夷、北地人辛牢全都被任命为从事中郎，氐族酋长毛贵则被任命为单于辅相。
二月，前燕王慕容俊派慕容霸统率兵卒二万人由东路出徒河，慕舆于由西路出塞，慕容俊自己则由中路出卢龙塞，前去讨伐赵。他以慕容恪、鲜于亮为前锋，命令慕舆开通山路。留下世子慕容晔镇守龙城，任命内史刘斌为大司农，和典书令皇甫真一起留下统管后方事务。
慕容霸的军队抵达三陉，后赵国征东将军邓恒惊慌恐怖，焚烧了储备粮饷武器的仓库后，弃安乐城逃走，去和幽州刺史王午一起保卫蓟城。徒河南部都尉孙泳迅速开进安乐城，扑灭余火，没收了粮食、布匹。慕容霸收取了安乐、北平的武器粮饷后，与慕容俊会师于临渠。
三月，前燕国的军队抵达无终，王午留下部将王佗带领数千人守卫蓟城，自己与邓恒一起前去保卫鲁口。乙巳（初五），慕容俊攻下了蓟城，抓到王佗把他杀掉。慕容俊还想把王佗手下的一千多士兵全部活埋，慕容霸劝道：“赵国施行暴虐，大王您才兴师讨伐，目的是想把百姓从水深火热之中拯救出来，进而安抚占据整个中原地区。如今刚刚攻下蓟城，就要坑杀赵国的士兵，恐怕不能以此作为国王军队的先声。”慕容俊于是释放了这些兵士，把都城定在蓟城，中原地区的士人百姓相继来归降。
前燕国的军队抵达范阳，范阳太守李产想替石氏抵抗后燕军，但手下的兵众却拒不听命上阵，李产只好率领所辖八县的县令出来投降。慕容俊又任命李产为太守。
李产的儿子李绩任幽州别驾，他远离家乡跟随王午守卫鲁口。邓恒对王午说：“李绩的家乡在鲁口之北，他的父亲已经投降了前燕国，眼下他虽然身在此地，但恐怕最终也难与我们相互保全，徒然成为我们的忧患。不如趁早把他灭掉。”王午说：“这叫什么话呢？面对当今这样的丧乱局势，李绩仍然能够坚持大义，置家园于不顾，这种高尚的情*，即使是古代的刚烈之士也难以超越，而你却想以毫无根据的猜忌谋害他。如果让燕、赵的将士们知道后，只能说我们不过是一帮乌合之众，毫无见识。大家的心情一离散，就再也难以凝聚了，这是坐以自毙。”邓恒放弃了杀害李绩的念头。王午仍然担心手下的将领们持有异见，或许会违背自己的意愿而擅自杀害李绩，于是就打发李绩返回家乡。李绩辞别了王午就去拜见前燕王慕容俊，慕容俊责备他说：“你不识天命，背弃了父亲而去沽名钓誉，直到今天才迷途知返呀！”李绩回答说：“我一直眷恋旧主，心存小小的气节，但我的身子是官家的，什么事不由君主做主呢！如今正是殿下以道义夺取天下的时候，我不认为投奔您为时已晚。”慕容俊听后很高兴，便很好地对待他。
慕容俊任命弟弟慕容宜为代郡城郎，孙泳为广宁太守，并且全部安置了幽州郡县的地方官。
甲子（二十四日），慕容俊派中部俟厘慕舆句监督蓟城中的留守事务，自己将率兵前往鲁口攻打邓恒。部队行进到清梁时，邓恒的将领鹿勃早统领数千人乘夜偷袭前燕军的营地，当半数士兵潜入营地后，先去捉拿前锋都督慕容霸。士兵们突然冲进慕容霸的军帐中，慕容霸起而反击，亲手杀死了十多人。鹿勃早无法继续进击，前燕军因此得以严加戒备。慕容俊对慕舆根说：“敌人的先锋部队很精锐，应该暂且躲避一下。”慕舆根严肃地说：“我众敌寡，力量悬殊，所以他们才乘夜偷袭，寄希望于万一取胜。如今正想消灭他们，他们却送上门来，理当给以打击，还有什么可迟疑的！大王您只管安睡，我等自己去为您消灭他们！”慕容俊当然无法自己安睡，内史李洪跟随他走出营外，在一个高土堆上停了下来。慕舆根率领左右精悍勇敢的士兵数百人从中牙军帐出发，一往直前，攻打鹿勃早，稍后，李洪也返回去整理好骑兵队伍前往助战，鹿勃早败退逃走。众士兵穷追猛打四十多里，鹿勃早仅仅得以逃生，其他随从士卒死亡殆尽。慕容俊带领士兵返回蓟城。
魏国主石闵恢复冉姓，尊奉母亲王氏为皇太后，立妻子董氏为皇后，立儿子冉智为皇太子，冉胤、冉明、冉裕三个儿子全都被封为王。任命李农为太宰、兼太尉、录尚书事，并封为齐王，李农的儿子们全都被封为县公。冉闵派遣使者带着作为凭证的符节向驻扎在各地的将领通报任命，他们都不服从。
麻秋劝苻洪说：“冉闵、石祗正在相持对峙，中原之乱难以平定。您不如先攻取关中，等到大业的根基稳固以后，再东进争夺天下，到那时谁敢与您为敌。”苻洪深以为然。此后不久，麻秋利用宴请的机会让苻洪喝下了有毒药的酒，想要吞并苻洪的兵众。太子苻健捉拿了麻秋，并把他杀掉。苻洪对苻健说：“我以前之所以没有入关的原因，是以为中州可以安定。如今我不幸被麻秋这小子困在这里。平定中州不是你们兄弟所能办到的事情，我死了，你要迅速入关！”说完这话，苻洪便死了。苻健代替父亲统领兵众，因此也就除去了大都督、大将军、三秦王的称号，改称晋朝的官职爵位。派他的叔父苻安前往东晋朝廷报告丧讯，并且请求朝廷的旨意。
后赵国新兴王石祗在襄国即皇帝位，改年号为永宁。任命汝阴王石琨为相国，占据州郡的六夷将领们全都响应他。石祗任命姚弋仲为右丞相、亲赵王，以特殊的礼遇对待他。姚弋仲的儿子姚襄，英勇过人，多才多谋，士人百姓大都喜爱他，就请求姚戈仲以他作为继承人。姚弋仲以姚襄不是长子为由，没有同意，但继续前来请求的人日以千计，姚弋仲于是就让他统领军队。石祗任命姚襄为骠骑将军、豫州刺史、新昌公。又任命苻健为都督河南诸军事、镇南大将军、开府仪同三司、兖州牧、略阳郡公。
夏季，四月，后赵国主石祗派汝阴王石琨统领，十万士兵讨伐魏国。
魏国主冉闵杀掉了李农及他的三个儿子，一起被杀的还有尚书令王谟、侍中王衍、中常侍严震、赵。冉闵派遣使者前往长江畔向东晋朝廷报告说：“叛逆胡人使中原大乱，如今已经诛杀了他们。如果能共同讨伐乱军的话，可以派遣部队来。”东晋朝廷不作回应。
五月，庐江太守袁真攻克魏国的合肥，掳劫那里的民众返回。
六月，后赵国汝阴王石琨进攻占据邯郸，镇南将军刘国从繁阳来与他会师。魏国卫将军王泰攻击石琨，把石琨打得大败，死亡的将士达一万多人。刘国只好返回了繁阳。
当初，段兰死于令支，段龛代替他率领兵众，乘着石氏大乱的机会，率领着部落南迁。秋季，七月，段龛带领士兵东进，占据了广固，自称齐王。
八月，代郡人赵率领三百多家的兵众背叛前燕国而归附后赵国的并州刺史张平。前燕王慕容俊将广宁、上谷二郡的百姓迁徙到徐无，将代郡的百姓迁徙到凡城。
王朗离开长安的时候，他的司马杜洪占据了这里，自称为晋朝的征北将军、雍州刺史，任命冯翊人张琚为司马，关西的夷人、汉人全都响应他。苻健想要夺取长安，又怕杜洪知道，就接受了后赵国授予的官职爵位。他任命赵俱为河内太守，戍卫温县；任命牛夷为安集将军。戍卫怀县；在枋头修建了宫室，督促百姓种上麦子，以表示没有西进的意图。如果有知道底细而不愿种麦的人，苻健便将其斩杀示众。此后苻健自称晋朝的征西大将军、都督关中诸军事、雍州刺史，任命武威人贾玄硕为左长史，洛阳人梁安为右长史，段纯为左司马，辛牢为右司马，京兆人王鱼、安定人程肱、胡文等为军谘祭酒，命令他们向西进发。他以鱼遵为前锋，当行进到盟津时，架设浮桥渡过了黄河。派遣弟弟辅国将军苻雄率领五千兵众从潼关进入，派遣哥哥的儿子杨武将军苻菁率领七千兵众从轵关进入。临别的时候，苻健拉着苻菁的手说：“如果事情不能成功，你死在黄河之北，我死在黄河以南，就不再见面了。”渡过黄河以后，烧毁了浮桥，苻健亲自率领大批兵众跟随着苻雄前进。
杜洪听到消息以后，给苻健写了一封信，对他表示轻蔑。杜洪任命张琚的弟弟张先为征虏将军，率领兵众一万三千人在潼关以北迎战苻健。结果张先的兵众大败，逃回到长安。杜洪征召了关中的全部兵众以抵抗苻健。他的弟弟杜郁劝说他去迎接苻健，他没有听从。杜郁便率领他的部队投降苻健。
苻健派苻雄带兵巡行渭水以北地区。当时，氐人首领毛受驻扎在高陵，徐磋驻扎地在，羌人首领白犊驻扎在黄白，各有兵众数万。他们全都杀死杜洪的使者，派儿子为代表去向苻健投降。苻菁、鱼遵所经过的城乡，也无不投降归附。杜洪十分害怕，固守长安。
张驾度、段勤、刘国、靳豚会师于昌城，准备进攻邺城。魏国主冉闵亲自统领军队反击，在苍亭交战，张贺度等大败，死亡二万八千人。冉闵追到阴安，杀了靳豚，将其兵众全部俘虏后返回。冉闵的士兵达三十多万，旌旗、战鼓绵延一百多里，就是石氏最兴盛的时候，也无法与之相比。
过去晋朝的散骑常侍、陇西人辛谧，名声高尚，虽然经历了刘氏、石氏时代，征召授官全都不接受。冉闵以完备的礼遇征召他出任太常。辛谧致信冉闵，认为“物极必反，到了极点就危险了。如今君王大功已成，应该就此辉煌战果，归身于晋朝，必定会有许由、伯夷那样的正直名声，享受赤松子、王子乔那样的天年高寿。”接着他便绝食而死。
九月，前燕王慕容俊带兵南巡冀州，攻取了章武、河间。当初，勃海人贾坚从小崇尚气节，效力于赵国，任殿中督。赵灭亡后，贾坚抛弃了魏国主冉闵回到家乡，拥有家兵数千家。前燕国慕容评带兵巡行勃海，派遣使者去招纳他，但他始终不投降。慕容评与他交战，擒获了他。慕容俊任命慕容评为章武太守，任命封裕为河间太守。慕容俊和慕容恪全都欣赏贾坚的才能。贾坚时年六十多岁，慕容恪听说他善长射箭，便把一头牛放在百步以远的地方以试验他的箭法。贾坚说：“年轻时能让箭不射中牛，如今老了，往往要射中牛了。”于是就射了两箭，一箭擦着牛的脊梁而过，一箭擦着牛的肚皮而过，上下两箭都是紧擦牛皮，射落牛毛，上、下全一样，围观的人地不佩服他箭法的神妙。慕容俊任命贾坚为乐陵太守，治所为高城。
苻菁与张先在渭水以北交战。擒获了张先，周围的三个郡、县以及营垒、营寨全都投降。冬季，十月，苻健长驱直入到达长安，杜洪、张琚逃奔到司竹。
前燕王慕容俊回到蓟城，留下了一些将领镇守该地。他自己又回到龙城，拜谒陵庙。
十一月，魏国主冉闵率领步兵、骑兵十万人攻打襄国。委任他的儿子太原王冉胤为大单于、骠骑大将军，并给他手下配备了一千名投降的胡族士兵。光禄大夫韦劝谏冉闵说：“胡族、羯族都是我们的仇敌，如今他们归附投降，只是为了苟全性命罢了，万一他们哗变，后悔怎么来得及？请求您斩尽杀绝那些投降的胡兵！去掉单于的称号，以防微杜渐。”冉闵正想要安抚招纳群胡，听了此话，勃然大怒，杀掉了韦以及他的儿子韦伯阳。
甲午（疑误），苻健进入长安，考虑到民心都思念晋朝，就派参军杜山伯到建康去进献俘虏和战利品，并要与桓温重归于好。因此秦州、雍州的夷人、汉人全都归附了他。后赵国凉州刺史石宁独自占据着上，暂时没有被攻下。十二月，苻雄率兵攻击，斩杀了石宁。
蔡谟被东晋朝廷任命为司徒后，三年没去就职。诏令多次下达，太后也派人去说明意图，蔡谟最终还是不接受任命。于是穆帝亲自临朝，派侍中纪据、黄门郎丁纂去征召蔡谟。蔡谟向他们陈说自己身患重病，并派主簿谢攸陈述自己愿意辞让的意见。从早到晚，朝廷派来征召蔡谟的使者往返十多次，然而蔡谟就是不去任职。当时穆帝年仅八岁，临朝一天，非常疲倦。他问周围的人说：“所征召的人为什么到现在还不来？临朝什么时候才能结束？”太后考虑到穆帝和臣下们都很疲劳，就下诏说：“一定不来的话，就结束临朝吧。”中军将军殷浩奏请免除吏部尚书江的官职。会稽王司马昱给尚书曹下令说：“蔡谟傲慢地违抗皇上的命令，这是没有臣下之礼的行为。如果皇上在上卑躬屈膝，臣子在下又不履行君臣大义，那么也就不知道靠什么来处理朝政了。”于是公卿们便进上奏书说：“蔡谟狂妄傲慢地对待皇上的命令，罪同叛逆，请求将他送交廷尉依法论处。”蔡谟十分害怕，率领他的子弟们到朝廷去叩头谢罪，并自己到廷尉处等待治罪。殷浩想处以蔡谟死刑，恰巧这时徐州刺史荀羡来到朝廷，殷浩就此询问荀羡，荀羡回答说：“如果蔡公今天被处死，明天就一定会出现齐桓公、晋文公那样举兵问罪的行动。”于是殷浩放弃了处死蔡谟的打算，下达诏书将其免官并贬为庶人。