就在攻打赵国的同时，李斯建议秦王攻击韩国。
韩国在七国中最为弱小，而所处地位却最重要。它扼制秦国由函谷关东进的道路，秦要吞并六国，必须首先灭韩，因而形成了秦韩两国间的连续战争。经过秦国的多次打击，韩国的土地日渐缩小，韩国于是向秦国称臣，表示愿为藩属之国。
韩王安九年（公元前230年），秦国为彻底灭掉韩国，派内史腾率兵再度对韩国进攻。韩国兵微将寡，无力抵抗。内史腾指挥秦军攻克韩都，俘虏韩王安，把所得韩地改建为颍川郡。这样，韩成为当时六国最先被灭亡之国。
赵国、韩国被秦国灭亡后，秦王想南下灭楚，但中间还相隔一个魏国。
魏国此时虽然已经只剩下国都大梁附近的一些城邑，但挡在秦国进军楚地的路上，于是秦王和李斯等商量决定先灭魏，再伐楚。
本来魏国处于天下的中央，具有优越的地势，但由于战争频繁，大量削弱了魏国的实力。
多年来，在强秦的进攻下，魏军节节败退，不断割地求和，魏国黄河以北领土被秦国吞食殆尽。
秦王赢政二十一年，李斯请秦王派名将王翦的儿子王贲率军进攻楚国北部地区，占领了十几座城池。
楚军受到打击，不明白秦国的意图，不敢轻举妄动，这就保障了攻魏秦军的侧背安全。
第二年，李斯突然下令进袭魏国，迅速包围了魏都大梁（今河南开封）。魏军依托城防工事，拼死防守。
此时的大梁已经几乎成了孤城，但这座城市非常坚固，有着悠久而光荣的抗敌史。齐军、秦军曾无数次攻到城下却再也进展不得。
秦王见久攻不下，派李斯亲临前线指挥作战。
李斯带着甘罗前往，在大梁城外察看地形，绕城一周。
李斯看完，感慨地说：“魏国要感谢当年魏惠王营建大梁时的良苦用心。大梁城不但城大，城墙高深，周围还有纵横交错的水网，非常不利于进攻。这些水网既是运输补给的大动脉，也可以借水有效地阻挡敌人的攻势，是以数百年来这动静平衡，刚柔相济的防御体系很让每一支攻打过大梁的军队头疼。”
甘罗问：“李大人，那我们怎么办？”
李斯沉吟道：“魏国地方不小，我们若强攻大梁，必定死伤惨重。明日我命王贲将军率军夺取大梁周边的城池，我亲率部分兵马围城！切断大梁和周围城池的联系，把大梁彻底变成孤城！
第二天，王贲领命，率领军队去周围攻城略地，李斯和甘罗沿着大梁城外围察看水情。
只见这些河网密布，交叉纵横，但主要的水源只有两条，一条叫“鸿沟”，一条是黄河。
李斯和甘罗顺着岸边走，一路来到黄河边上。
黄河河水浑浊，泥沙俱下，滚滚黄水奔流东去。
甘罗忽然问李斯：“李大人，黄河河水这么浑，为何流到大梁城就清了呢？”
李斯也不得其解，领着甘罗一路察看，来到黄河通往大梁方向的河口。
看了半响，李斯和甘罗都明白了！原来这黄河口向南流奔大梁，中途有一座小山横亘在河道中，小山挡住了黄河奔腾之水，使之变缓。而且黄河水变缓后，水中的黄沙沉淀下来，河水变清，再加上不远处有一条内河交叉流过，清水一冲，黄河水流到大梁已经没多少黄沙了。
李斯看看这座小山，转身看看后面高耸的黄河河岸，脑中灵光一现，有办法了！
李斯兴冲冲地领着甘罗又来到鸿沟察看，鸿沟的地势也明显比大梁城高出许多！
李斯大喜，急忙下令抽调出部分围困大梁城的士兵，对大梁周围的水网进行了改造！
亲兵先在连通黄河的那条河中，依着河道中的小山筑坝，拦截黄河水！又在鸿沟狭窄的地方也筑坝，拦截河水。一边同时施工，把大梁城周围的河道挖直挖宽。
甘罗看了笑问：“李大人莫非要用水攻？”
李斯笑笑：“正是此意！甘罗你也别闲着，带人去周围的山上安营扎寨，先为我军安排好退路，不能让洪水淹了自家人。”
甘罗领命去了，过了几天，两处坝和山上的营寨都已准备妥当。
也是天假其便，第二天就下起了大雨！
李斯大喜，命令守坝的士兵过一个时辰就派人向自己禀报一次水情。
到了黄昏时分，天渐渐黑了，李斯下令围城的所有士兵悄悄撤到周围的山上，住进早已扎下的营寨避水。
一会儿士兵连续来报，两处大坝上河水猛涨，快要漫过大坝了！
李斯大喜，下令掘开大坝，放水！
李斯和甘罗骑马跑到一座山上，没多久，洪水咆哮而来！黄河、鸿沟里的水径直向大梁城扑来，滔天大水将大梁城团团围住。
大梁城外成了泽国！
第二天，李斯带着甘罗乘船来看，大梁城非常坚固！洪水漫到城墙半腰，但城墙岿然不动！
李斯无奈，没想到洪水都冲不倒大梁城！
于是李斯命士兵们伐木造舟，又扎了许多木筏，继续围困大梁城。
这时秦将王贲也攻占了大梁周围的城池，回兵大梁，与李斯一起围困大梁城！
幸好天公作美，数月大雨，洪水不退！
饶是如此，大梁城在洪水中浸泡了三个多月才渐渐倒塌，魏王假只好驾着小船向秦军投降，被王贲杀死！魏国就此灭亡。秦军继续向东，占领了魏国的全部土地，以魏国国土建立东郡。
李斯回国禀报，灭掉了魏国。秦王大喜，紧锣密鼓地准备进攻楚国。
当时楚国仍然为中国南方大国，拥有今河南西部及东南部，山东南部，湖北、湖南两省，洞庭湖以东和江西、安徽、江苏、浙江全部，疆土辽阔！
秦王知道楚国实力强大，就问李斯可有办法削弱楚国？
李斯自告奋勇，亲自去楚国一趟！
李斯到了楚国都城，这时李园已经把他妹妹送进宫里，封为王后。王后李嫣和春申君生的儿子被立为太子，楚王并不知道孩子是春申君的！
李园担心春申君的儿子继位楚王，春申君会更加骄横，威胁到自己；又想取代春申君的相位，就暗中豢养了刺客，准备杀死春申君来灭口。
这时，楚考烈王生病了。门客朱英对春申君说：“世间有出人意外的鸿福，也有始料不及的横祸。现在您正处在出人意料的世界里，去侍奉出人意料的君主，怎能不遇到到出人意料的人呢？”
春申君说：“什么叫出人意外的福呢？”
朱英说：“您当楚国的相国已经二十多年了，虽然名义上是楚国的相国，实质上就是楚国的国王。楚国的大小事情都由你做主，现在国王病得很重，早晚是会死的。一旦国王病死了，您就得做少主的相国。太子又很幼小，你就得代少主掌管国政，就像伊尹和周公一样，等少主长大再让他亲政。要不然，您就可以南面称王，自己做楚王，这就是所谓出人意料的福。”
春申君问：“那什么叫出人意外的祸呢？”
朱英说：“李园不是治理国家的相国，其实是您的大舅子。他既然不是领兵大将，却在暗中豢养刺客，这事已经进行很久了。楚王死后，李园必定入宫，奏报太后，假传君王命令杀死阁下灭口，自己取代您做相国，这就是所谓意想不到的祸。”
春申君说：“什么叫意想不到的人呢？”朱英说：“阁下先任命我为郎中卫士官。楚王死后，李园一定先入宫，请让在下先进宫埋伏，替您以利剑刺入他的胸膛把他杀死，这就是所谓意想不到的人。”
春申君说：“先生先别提这事，李园为人诚恳老实，我又和他很要好，他对我也很恭敬，怎么能用这种毒辣的手段呢？”
朱英一看春申君不肯听他的话，心里便害怕起来，知道春申君必有奇祸，就赶紧离开楚国。
十七天后，楚考烈王驾崩。李斯劝李园先入宫中，暗中在棘门内布置刺客。 当春申君经过棘门时，李园的刺客从门两边跳出杀死了他，然后将他的头割下丢到棘门外，同时又派人杀死春申君的全部家族。
李园的妹妹李嫣所生的孩子，被立为楚幽王，李园如愿以偿做了楚国的相国。春申君被杀，手下门客纷纷被李园诛灭，要么就是外逃，楚国元气大伤！
过了两年，楚王负刍新继位，李斯认为机会来了，建议秦王伐楚！
楚国此时军队众多，尚有对秦国作战所需要的实力。秦王嬴政认为年少壮勇的秦国将军李信，曾以数千兵急追燕太子丹于衍水，并获得了胜利，是率兵攻楚的理想将领。于是便委以重任，并问李信说：“如果派你攻楚，需要多少兵马？”
李信答复说：“不过用二十万人。”
秦王又问老将王翦，王翦则说：“非六十万人不可。”秦王不同意王翦的意见，而同意李信的说法，当即说：“王老将军老矣，临战胆怯！李信将军果然壮勇，其言可信，其勇可用！”
王翦因为进言不被采纳，称病告老，归还故乡频阳。
李信则受命为秦军统帅，与蒙恬率兵二十万对楚国进攻。
李信把兵力集中于颖川郡。鉴于秦楚边界多为平原，无险可守，打算通过这次作战，歼灭楚国的野战部队。
李信判断，当秦军向楚国进攻时，楚军为抗御秦军的进攻，必将兵力集中于汝水两岸，即淮阳、商水、上蔡边界地区。于是决定采取两翼钳形攻势，包围歼灭楚军。
李信以部分军队由蒙恬指挥，沿汝河两岸前进，从正面进攻楚军。主力军队由李信亲自指挥，从汝水以南，经过舞阳、平舆、新蔡、颍邑迂回到楚军左侧翼，与蒙恬军会师，包围楚军，聚而歼灭。
秦军扫除了楚国边境部队的抵抗，于汝河南北分向寝、平舆展开攻击，击破楚军。李信军占领了平舆，蒙恬军占领寝城。秦军未遇楚军重大抵抗，进占两城后，渡过洪河东进。
楚军统帅项燕因秦军转变进军方向，孤军深入，立即率楚军主力，兼程急进，追击秦军于棠溪，给秦军以沉重打击。李信战败，率军往城父方向撤退。
楚军乘胜猛追，三个昼夜战斗不息。秦军连日所筑营垒，都被楚军攻破，都尉一级将领七人阵亡，李信军损失惨重！多亏城父的蒙恬军的掩护，李信得以突围逃回秦国，才避免被俘虏。这是秦国统一天下的战争中又一次重大的挫折。
秦军遭受重大挫折，秦王虽然感到自己当初选择统帅人选有误，但并未动摇灭楚之的心，仍然继续进行灭楚战争。
李信失败后，秦军统帅一职只有重行起用王翦。李斯建议秦王移樽就教，亲往王翦家乡频阳邀请王翦出任秦军统帅。王翦谢绝说，身体不好，难以从命。 秦王嬴政坚持请他出征，并问他有什么要求。王翦此时才说：“大王必不得已用臣，非六十万人不可。”秦王应允。王翦于是接替李信，担任秦军统帅，率领六十万大军对楚作战。
秦王亲自送行王翦至京郊灞水之滨。王翦请求秦王多赐给他一些田宅，秦王答应了他的要求，王翦于是带兵东征。
王翦的门客不理解，问他：“大将军征讨楚国，大功告成之日，必定高官厚禄，现在忙着要秦王赏赐田地宅院做什么？”
王翦笑道：“秦王多疑，现在他把六十万大军托付给我，等于把秦国的家底全交给我了！我向秦王请求赏赐田地宅院，正是表明心迹，我不会造反，只求富贵！这样秦王才不会猜疑我，干涉我用兵！”
王翦根据已往长期的作战经验，知道楚军有坚强的战斗意志，而且新近击破李信指挥的秦军，锐气旺盛，斗志昂扬。对付这样的敌人，不仅没有胜利的把握，一旦行动不慎，还会影响整个战争前途。所以王翦率军进入楚国后，就下令部队在商水、上蔡一带地区构筑坚固的堡垒，进行固守。并且命令部队不许出战，休整待命，因此双方相持数月没有大的交战。
楚国应对秦军大举东进，也集中全部兵力应战。
楚军统帅项燕仍然集中楚军主力于寿春淮河北岸地区，等待秦军的进攻。
楚王责怪项燕怯战，派人几次催他主动进攻秦军。项燕军只好主动向秦军进攻，但既攻不破秦军的营垒，秦军又拒不出战，项燕无奈，带领军队向东退去。
王翦立即命令秦军全军追击楚军，楚军为涡河阻挡，返身交战。双方激战，楚军被击败向东逃窜。秦军追击到蕲南，平定楚属各地，斩杀楚将项燕。
王翦然后率兵直取楚都寿春，楚国首都被秦军攻陷，楚王熊负刍被俘。秦军进攻楚国，只经一年多的作战，号称南方赫赫强国的楚国，便冰消瓦解，楚国灭亡。
楚国灭亡，燕国害怕了！
秦国灭赵国的时候，秦国大军已兵临燕国边境。
燕王喜惶惶不可终日，眼见楚国灭亡，秦国就要向自己国家杀来，却无计可施。燕国太子丹最终想出了孤注一掷的暗杀行动，即历史上有名的荆轲刺秦王。
燕太子丹曾在秦国为人质，秦王待太子丹不友善。后来太子丹逃归燕国。大臣们劝他跟齐、楚、魏再次合纵对抗秦国，太子丹认为那已不切实际，时机紧迫。他决心采取左道旁门的手段，派遣刺客去胁迫嬴政，逼他承诺退还侵略的土地，并保证不再继续侵略。如果他拒绝，就把他刺死，以此来阻挡秦国的兼并之势。
燕太子丹首先找到大夫田光，经过田光的引见而结识了著名的侠士荆轲。
荆轲，卫国人。卫国灭亡后，荆轲游历赵国的榆次、邯郸等地。后来来到燕国，整日在市井中放歌纵酒，酒醉之后常与好友高渐离等相对哭泣，旁若无人。并且荆轲“好读书击剑”，是一个有学问的沉稳之士，而并非一介山野莽夫。
太子丹向荆轲袒露腹心，要行刺秦王逼他返还吞并的各诸侯国国土，若不答应就刺死秦王。
荆轲开始婉拒太子丹让他刺秦的要求，但太子丹将他尊为上卿，给予他极为优厚的礼遇，把自己乘坐的马车给荆轲坐，自己的饭食、衣服让荆轲一起享用。荆轲当然很感激太子丹。便答应了他的请求。
这时秦将王翦率军至燕国南部边界。太子丹十分恐惧，便对荆轲说道：“秦兵如果渡过易水，燕国就无险可守，我军如何能敌？愿荆先生早作打算。”
荆轲说：“依太子的计谋，臣愿意去秦国，但是就算是现在去秦国，也未必能接近秦王。”
太子丹焦急地问：“那怎么办？”
荆轲说：“秦王最想得到两样东西！现在秦王悬赏黄金千两，食邑万户要买秦国叛将桓龁将军的头颅，另外垂涎燕国‘督亢’肥沃的土地。如果能将桓龁将军头颅和燕国督亢的地图，献给秦王，秦王一定会接见我，我才有机会。” 太子丹沉吟说：“桓龁将军穷困时来投靠我，我不能为自己的私心而杀前来投的将军，请您再考虑一下别的办法。”
荆轲知道太子于心不忍，就私下去找桓龁说：“将军与秦王之间可算是血海深仇，将军投靠燕国后，秦王把你的家属都杀了！如今又以千金，食邑万户购将军的头颅，您要怎么办？”
桓龁仰天长叹说道：“我一想到这事，便痛入骨髓，但也想不出什么办法。”
荆轲说：“如今有一计，可以解燕国的危难，又能报将军之仇，怎么样？” 桓龁问：“什么计策？”
荆轲说：“如果我把将军的头颅献给秦王，秦王自然十分高兴而召见我。我左手抓住他的袖子，右手持剑，刺杀秦王！将军以为如何？”
桓龁听完便拔剑自刎，荆轲含泪拜了几拜桓龁的尸体，割下头颅，准备去秦国行刺！