1945年6月，卡拉季奇出生在南斯拉夫黑山共和国尼察村，父母都是农民。少年时，他随家迁居波黑首府萨拉热窝。1971年，从萨拉热窝大学医学系毕业，并成为一名精神病医生。1990年，他创建了塞尔维亚民主党。1992年3月，波黑就国家是否独立于南斯拉夫联邦举行全民公决，波黑穆斯林和克罗地亚族赞成独立，塞族抵制投票。随后，波黑三族间爆发历时三年半的战争。波黑塞族成立“波黑塞族共和国”，卡拉季奇出任总统。
波黑战争是二战后在欧洲爆发的规模最大的一次局部战争。战争中，三方共动用近2000门大炮、600辆坦克、600辆装甲车以及一些战斗机等。波黑430多万人口中，有27.8万人死亡，200多万人沦为难民；全国85%以上的经济设施遭到破坏，直接经济损失高达450多亿美元。
对于卡拉季奇，波黑塞族争议颇大。支持者认为他是“最优秀的塞族政治家”和“铁人”，反对者则称他是“战争罪犯”。
1996年7月11日，海牙国际法庭发布逮捕卡拉季奇的国际通缉令。从此，卡拉季奇从波黑政坛和公众视野中消失，过上逃亡生活。2008年7月23日，他在塞尔维亚境内被捕。
13年来，北约特种部队想尽各种办法，搜遍了波斯尼亚东部和南部的深山老林，而且使用了电话监听、提高悬赏等种种手段，但卡拉季奇仍然踪迹全无。美英官员曾经惊叹，卡拉季奇是“比拉丹更难抓”的人。
在波黑，流传着种种说法：2005年4月，有人称看到他与夫人一起进餐，而且没化装；当年5月，又有人称看到他化装成神职人员前往黑山出席他母亲的葬礼；有人说他一直没有离开波黑，可能就躲藏在波黑与塞尔维亚或黑山的交界地区；有人说卡拉季奇为了避免被抓，每天不停地换乘各种车子；还有人说卡拉季奇睡觉时，总会把一把手枪放在枕边，并发誓宁可自杀也决不上法庭。
2004年，北约间谍机构安插在波斯尼亚帕莱镇的“千里眼”和“顺风耳”带来了一条令他们振奋不已的情报：卡拉季奇不小心受了点伤，现在正跑回老家求助来了。大批全副武装的北约特种部队在坦克、战车和武装直升机的支援下突然袭击并且全面封锁了帕莱。
然而，直到夜幕降落，北约特种部队除了拘捕了一名据说是“卡拉季奇支持者”的前警官外，一无所获。
卡拉季奇的妻子利利亚娜觉得好气又好笑：“全副武装的大兵们在墙根上、马桶里、门背后四处搜查我丈夫。最可笑的是，几个大兵把大便池搅了好几遍，生怕他会潜伏在那底下。”
卡拉季奇很有诗人细胞，即使是在潜逃之中，他也没有忘记鸿雁传书，书信中，更不乏浪漫情调。在一封信中，他热烈地写道：“亲爱的，近40年来，你一直是我最爱的人。我爱你，在脑海中亲吻你，站起来吧，用你热情的眼睛看着我。我对你的爱永不停息。我等不及要再见你，拥抱你。”
2009年10月26日，前南刑庭计划开庭，卡拉季奇以自己尚未做好自我辩护准备为由拒绝出庭，法官宣布审讯延期一天进行。但10月27日，卡拉季奇仍旧拒绝出庭。
2010年2月3日，卡拉季奇首次出庭，参加位于荷兰海牙的联合国前南斯拉夫问题国际刑事法庭的一个听证会。本次听证会不属于此案的庭审程序，而是为了研究如何解决卡拉季奇拒绝出庭的僵局举行的。本次听证会后，法官们将决定是对其进行缺席审讯，还是推迟审讯程序。
就在本次听证会之前，卡拉季奇给主持庭审的前南刑庭韩国籍法官权五坤写信，希望能找到一个通向“快速和公正审讯”的途径。他还说，目前他仍需要10个月的时间为自我辩护做准备。
联合国战争罪行首席检控官布拉默茨说：“我们希望能证明他的犯罪意图，证明是有计划的行动，是早有预谋的种族灭绝行动，由卡拉季奇、姆拉迪奇（前波黑塞族军队总司令）以及其他人实行。”卡拉季奇被控在波黑战争期间，作为波黑塞族领导人犯下了种族灭绝、战争罪和反人类罪等11项罪行。如果罪名成立，卡拉季奇可能被判终身监禁。