隆昌元年（494年）七月二十日，萧鸾派萧谌、萧坦之等在办公楼里诛杀曹道刚、朱隆之等人，然后率兵从尚书省进入云龙门。
王晏、徐孝嗣、萧坦之、陈显达、王广之、沈文季都跟着进来。萧昭业当时在寿昌殿，听说外面有变，便派人关闭内殿各房阁，让太监爬到兴光楼上察看情况。
回来报告说：“看到一个人穿着军装，后随数百人，全副武装，在西楼下。”
不一会儿，萧谌领兵先入宫来，截阻寿昌阁，萧昭业跑到爱姬徐氏的房里，拔剑自杀不中，用帛包扎着脖子，乘小车出延德殿。
萧谌一入殿时，宫中宿卫将士都拿着弓盾准备拒战，萧谌对他们说：“我们要找的不是你们，你们不要乱动！”
宿卫相信他，等看到萧昭业出来，他们还想奋战，萧昭业竟一言不发。萧昭业出西弄，便被杀死，时年二十二岁。小车拉着尸首出徐龙驹府宅，按照王礼殡葬。余党也都被杀掉。
七月二十一日，以皇太后王宝明名义下诏，追贬萧昭业为郁陵王，并提议立新安王萧昭文为皇帝。
七月二十五日，萧昭文即皇帝位，大赦天下，改年号为延兴。任命萧鸾为骠骑大将军、录尚书事、扬州刺史、宣城郡公，文武官员赏赐官位二等。
延兴元年（494年）十月，进升萧鸾为太傅，领大将军、扬州牧，给予特殊的礼遇，进爵为宣城王。
萧昭文虽然身居帝位，但朝政大权掌握在萧鸾的手中，萧昭文的起居饮食等事项，统统都要征询萧鸾准许后才可以进行。
一次，萧昭文要吃蒸鱼菜，太官令说没有得到萧鸾的命令，竟然不给他吃。
同年十月初十日，萧鸾以皇太后名义下诏，以萧昭文年幼多病，不明政事，难当重任为由，废黜其皇帝之位，让萧鸾入宫继位，并降封萧昭文为海陵王。
建武元年（494年）十月二十二日，萧鸾以齐高帝第三子身份即皇帝位，是为齐明帝。
萧鸾即位后，猜忌他的同宗，信任典签，叫他们监视每个王侯。
并且在任期间屠杀同宗，萧道成与萧赜的子孙几乎都被萧鸾诛灭。齐明帝每当杀害一个藩王，总是于夜间派兵包围其住所，翻墙破门，喝喊而入，把他的家产全部操封没收。
江夏王萧锋，德才兼备，萧鸾曾经对他讲道：“始安王萧遥光极有才干，可以委以重任。”萧锋回答道：“萧遥光之于殿下您，正如殿下之于高皇帝一样。
卫护宗庙，安定社稷，他确实可以寄于厚望。”萧鸾听萧锋如此一说，被人点破了心事，不禁大惊失色。
等到萧鸾大杀诸位藩王之时，萧锋派人给萧鸾送去一封信，在信中嘲讽、责斥他。
萧鸾因此而非常害怕萧锋，不敢到萧锋的住所去抓获他，于是就让萧锋在太庙中兼任祠官之职，然后在夜里派兵去庙中捕获他。
萧锋从太庙中出来，进到自己车中，那些前来杀他的兵士也要上车去，但是萧锋不让他们上来，他力气非常大，徒手与这些人击打，使好几个人倒在地上起不来，最后还是被杀。
建安王萧子真，派典签柯令孙去杀。萧子真吓得钻进床底下藏起来，柯令孙用手把他拉出来，他给柯令孙下跪磕头，乞求免于一死，情愿为奴仆，但不被答应，照样被杀害。
巴陵王萧子伦，则派中书舍人茹法亮去杀。萧子伦其人，性情英勇果敢，当时任南兰陵太守，镇守琅邪。
琅邪城中有守兵，萧鸾担心萧子伦不肯轻易屈服，任人宰杀，就问典签华伯茂如何办。
华伯茂说：“大人您如果派兵去收拾他，恐怕不能很快达到目的。如果把这事委托与我办理，只以一人之力就可以办妥。”
于是，华伯茂就亲自手执配有毒药的酒，声称为御赐，逼使萧子伦喝下去，萧子伦理正自己的衣服、帽子，出来接受诏书，并且对茹法亮说：“先前，太祖灭宋而自立。
如今的情况，也是天数所定，在劫难逃。你是曾奉事过武帝的老人了，受指使而来，当是身不由己，奉命行事而已。这酒绝非是平常饮宴的酒。”
说完接过酒杯，一仰而尽饮之，受毒而死。死时他年龄才十六岁，茹法亮以及周围的人无不感动而流泪。
齐明帝追效宋明帝所为，自翦宗枝。结果适得其反，反而削弱了齐朝的统治基础。其死后数年，南齐就灭亡了。
萧鸾任内长期深居简出，要求节俭，停止边地向中央的进献，并且停止不少工程，私下却很奢侈。
萧鸾晚年病重，相当崇信道教与厌胜之术，将所有的服装都改为红色；萧鸾还特地下诏向官府徵求银鱼以为药剂，外界才知道萧鸾患病。
永泰元年七月三十日（498年9月1日），萧鸾病死，时年四十七岁，谥号明皇帝，庙号高宗，葬于兴安陵。
抵御北魏南征：永泰元年（498年），魏主元宏下令征发冀、定、瀛、相、济五州兵卒二十万，大举南伐。
孝文帝引兵直趋襄阳，彭城王元勰等三十六军前后相继，众号百万，吹唇拂地。兵至赭阳，留诸将攻取，自率兵南下奔袭宛城，当晚攻克外城。
齐南阳太守房伯玉据内城率众坚守，魏军不能取胜。孝文帝留咸阳王禧等人攻南阳，自引兵至新野，又遭到齐新野太守刘思忌的顽强抵抗，直到十月，仍然不能攻下。
齐明帝急派大将崔慧景率步骑二万余人增援襄阳。十一月，南齐韩秀芳等十五将投降北魏，魏兵才在沔水以北取得一次胜利。
战争相持到第二年三月，北魏终于攻占了雍州的南阳、新野、南乡等郡，刘思忌被杀，房伯玉被迫出降。
继而大败崔慧景、萧衍于邓城，斩首、俘获二万余人。孝文帝乘胜率众十万围攻樊城，齐雍州刺史曹虎闭门自守。
但涡阳一战，魏军失败，一万多人被杀，三千多人被俘，军资器械财物损失上千万。北魏急调步骑十余万往援涡阳，才迫使齐军撤退。
九月，孝文帝得知齐明帝死讯，乃下诏称说“礼不伐丧”，引兵而还。