梁武帝大同初年，宗室新喻侯萧暎任吴兴（今浙江湖州）太守。萧暎很看重陈霸先，曾说陈霸先此后必定前程远大。
约在大同六年（540年），萧暎任广州刺史，陈霸先随任直兵参军。
萧映令陈霸先招集军士集结战马，人数达到千人，萧映仍命陈霸先驻守宋隆郡。陈霸先所部安化二县并不服从南梁的管辖，陈霸先率兵平定。
不就陈霸先被任命为西江督护、高要郡守。
《陈书·本纪第一·高祖上》：映令高祖招集士马，众至千人，仍命高祖监宋隆郡。所部安化二县元不宾，高祖讨平之。寻监西江督护、高要郡守。
大同七年（541年），交州（治今越南河内市东北约三十公里处）土豪李贲发起叛乱，赶跑了交州刺史、武林侯萧谘。大同八年（542年）春，梁武帝遣将讨伐，林邑国（今越南南部）国王也从腹背袭击李贲。
大同九年（543年）四月，李贲部将范修在九德（今越南荣市）大破林邑王，梁征讨诸军也不知所终。
李贲控制了整个北越，就在大同十年（544年）正月仿梁朝制度，自称越帝。
梁武帝又命新州（今广东新兴县）刺史卢子雄、高州（今广东阳江）刺史孙冏火速出兵，并受坐镇广州的萧暎和萧谘节制。
因战事不利，梁武帝误以为卢、孙二将与李贲私下里有往来，敕令在广州赐死。卢子雄旧将杜天合、杜僧明等人因此发动兵变，率兵包围了广州城。
陈霸先在高要闻报，率三千精兵，日夜兼程，火速救援，一战而解重围，杜天合、杜僧明等叛将被擒。
梁武帝萧衍对陈霸先的功绩大为赞叹，授他为直阁将军，封新安子爵，邑三百户，并派遣画工将陈霸先的样貌画下来观看。
大同十年（544年）冬，萧暎在广州病亡。次年（545年），陈霸先护丧返回京师建康。
走到大庾岭之时，梁武帝下达诏命任陈霸先为交州司马，领武平（今越南永安市）太守，随新任交州刺史杨蒨前往交州讨伐李贲。
陈霸先返回广州，召聚将士，备办军资。陈霸先与杨蒨等征讨大军于十二月抵达交州。
当时萧勃为定州刺史，与陈霸先等在西江相会，萧勃深知军士们都害怕远征，所以想办法用钱财来诱杨蒨。
于是杨蒨召集诸将询问对策，陈霸先认为，交趾的叛变，完全是宗室的罪过，造成叛乱遍及数个州县，历时数年，劳师糜饷。
定州刺史萧勃只顾及眼前的利益，完全不顾国家大计。陈霸先指出应该奋起平叛，不用顾及宗室的利益，于是领兵击鼓进击。
大同十一年（545年）六月，陈霸先平叛大军到达交州，李贲率军数万在苏历江口设下城栅抵挡梁军。
杨蒨推荐陈霸先所部为前锋，陈霸先率军大破李贲的战阵，李贲逃到了典澈湖。李贲在屈獠界设置营寨，大造船舰，阻挡在典澈湖中。
梁军十分忌惮，停驻在湖口不敢进兵。陈霸先对将领们说：“我们的军队已经耗时良多，将士疲劳，长时间相持，这恐怕不是好办法。
况且孤军无援，进入了敌军腹地，如果一次不能取胜，又怎能保全自己。
如今不如接着李贲多次迁移逃跑，人心没有稳固，当地夷民拼凑而成一军，很容易摧垮，如果此时不去战胜他们，此后将找不到这么好的时机了。”
诸将都不知道说些什么，没有回应他的。当天夜里江水涨起了七丈，大水进入了湖中。陈霸先率领所部兵马，趁水涨之机抢先进攻，众军击鼓与叫喊声成为一片，李贲叛军大溃。
太清元年（547年），李贲逃窜进入屈獠的洞中，屈獠斩杀李贲，传首京师。
李贲之兄李天宝逃入九真，与盗匪首领李绍隆聚集剩余的二万兵马，杀南朝梁德州刺史陈文戒，进围爱州，陈霸先再次率军平定叛军。
梁武帝加封陈霸先振远将军、西江督护、高要太守、督七郡诸军事。
太清二年（548年）八月，东魏降将侯景举兵反梁，侯景之乱爆发。同年冬，侯景攻破京师台城，次年梁武帝病饿而亡。
陈霸先将要率兵赴援，广州刺史元景仲暗地里心怀异志，想要对陈霸先不利。陈霸先知道元景仲的图谋，与成州刺史王怀明、行台选郎殷外臣等秘密商议实行戒严。
太清三年（549年）七月，陈霸先在南海召集兵马，快马传檄以讨伐元景仲。元景仲最后兵败被缢杀，陈霸先迎宗室萧勃到广州镇守。
当时临贺内史欧阳頠在衡州，兰裕、兰京礼煽动始兴等十郡一起举兵攻打欧阳頠，欧阳頠难以抵挡遂向萧勃请援。
萧勃令陈霸先率兵前往救援，陈霸先擒拿了兰裕、兰京礼等众人。
十一月，陈霸先派杜僧明、胡颖率领二千人驻扎在岭上，并以厚礼结交始兴的豪杰一起聚义旗，侯安都、张偲等率千余人归附陈霸先。
镇守广州的梁宗室曲江侯萧勃听说陈霸先想要起兵讨伐侯景，派钟休悦前去劝说陈霸先。
萧勃无意讨伐，陈霸先只好遣使往江陵，投到梁武帝第七子、湘东王萧绎帐下，受其节制。
《陈书·本纪第一·高祖上》：萧勃闻之，遣钟休悦说高祖曰：“侯景骁雄，天下无敌，前者援军十万，士马精强，然而莫敢当锋，遂令羯贼得志。君以区区之众，将何所之？
如闻岭北王侯又皆鼎沸，河东、桂阳相次屠戮，邵陵、开建亲寻干戈，李迁仕许身当阳，便夺马仗，以君疏外，讵可暗投？
未若且住始兴，遥张声势，保此太山，自求多福。”高祖泣谓休悦曰：“仆本庸虚，蒙国成造。往闻侯景渡江，即欲赴援，遭值元、兰，梗我中道。今京都覆没，主上蒙尘，君辱臣死，谁敢爱命！
君侯体则皇枝，任重方岳，不能摧锋万里，雪此冤痛，见遣一军。犹贤乎已，乃降后旨，使人慨然。仆行计决矣，凭为披述。”乃遣使间道往江陵，禀承军期节度。