大宝元年（550年）正月，陈霸先大军从始兴出发，抵达大庾岭，击败奉萧勃之命在南野（今江西南康以南约十五公里处）拦截的蔡路养，乘胜进驻南康。
陈霸先被萧绎授为明威将军、交州刺史，改封南野县伯。
此后近一年半时间，陈霸先与响应侯景的高州刺史李迁仕在南康一带展开了拉锯战，终于擒斩李迁仕，大宝二年（551年）六月发兵南康，沿赣江北下。
陈霸先发兵南康时，战局发生了转变，萧绎部下大将王僧辩、胡僧祐、陆法和等在巴陵（今湖南岳阳）、郢州（今湖北武汉）一带击败侯景主力，叛军大将任约、宋子仙被擒，侯景从攻势转为守势。
湘东王萧绎授陈霸先为通直散骑常侍、使持节，加封信威将军、豫州刺史，领豫章内史，改封长城县侯。
不久之后又加授散骑常侍、使持节、都督六郡诸军事、军师将军、南江州刺史。
大宝二年（551年）八月，陈霸先准备与萧绎部下都督王僧辩会师。由于陈霸先名声在王僧辩之上，故王僧辩心存畏忌。
当时，王僧辩等西路各军正好缺粮，情势不妙，而陈霸先已贮有军粮五十万石，陈霸先迅速馈送三十万石给西路各军，打消了王僧辩的顾忌，也在西路各军中赢得了威信。
当时侯景废掉简文帝萧纲，立豫章王萧栋为帝。陈霸先闻讯派长史沈衮奉表去江陵向湘东王萧绎劝进。
十一月，湘东王萧绎授予陈霸先使持节、都督会稽东阳新安临海永嘉五郡诸军事、平东将军、东扬州刺史等职务，领会稽太守、豫章内史。
大宝三年（552年）正月，陈霸先南路征讨大军从豫章（今江西南昌）出发，这时已有甲士三万人，强弩五千张，舟舰二千艘，水陆俱下，另有前军五千由骁将杜僧明统领，已抵达湓口（鄱阳湖入长江口）。
二月，王僧辩等西路大军又从寻阳起行，在白茅湾（今安徽怀宁以东）与陈霸先会师。王僧辩与陈霸先登坛设誓，缔结盟约。
征讨大军沿路攻克芜湖、姑熟（今安徽当涂），三月在建康与侯景展开了大决战，终于彻底摧毁了侯景势力，侯景被杀。
《陈书·本纪第一·高祖上》：三月，高祖与诸军进克姑孰，仍次蔡洲。侯景登石头城观望形势，意甚不悦，谓左右曰：“此军上有紫气，不易可当。”
乃以叉步贮石沈塞淮口，缘淮作城，自石头迄青溪十余里中，楼雉相接。诸将未有所决，僧辩遣杜崱问计于高祖。
高祖曰：“前柳仲礼数十万兵隔水而坐，韦粲之在青溪，竟不渡岸，贼乃登高望之，表里俱尽，肆其凶虐，覆我王师。
今围石头，须渡北岸。诸将若不能当锋，请先往立栅。”高祖即于石头城西横陇筑栅，众军次连八城，直出东北。贼恐西州路断，亦于东北果林作五城以遏大路。
景率众万余人、铁骑八百余匹，结阵而进。高祖曰：“军志有之，善用兵者，如常山之蛇，首尾相应。
今我师既众，贼徒甚寡，应分贼兵势，以弱制强，何故聚其锋锐，令必死于我？”乃命诸将分处置兵。贼直冲王僧志，僧志小缩，高祖遣徐度领弩手二千横截其后，贼乃却。
高祖与王琳、杜龛等以铁骑悉力乘之，贼退据其栅。景仪同卢辉略开石头北门来降。荡主戴冕、曹宣等攻拔果林一城，众军又克其四城。
贼复还，殊死战，又尽夺所得城栅。高祖大怒，亲率攻之，士卒腾栅而入，贼复散走。景与百余骑弃槊执刀，左右冲阵，阵不动，景众大溃，逐北至西明门。
景至阙下，不敢入台，遣腹心取其二子而遁。高祖率众出广陵应接，会景将郭元建奔齐，高祖纳其部曲三千人而还。僧辩启高祖镇京口。
大宝三年（552年）五月，北齐派辛术在秦郡（今江苏南京六合区）围攻严超达，陈霸先命大将徐度领兵帮助严超达固守秦郡。
北齐率领七万大军，将护城河填平，修筑起土山，并且借助地道攻入，形势十分危机。
陈霸先亲自率领万余人来解重围，纵兵从四面打击北齐军，弓弩万箭齐发，北齐平秦王中流矢而死，梁军斩首数百级，北齐收兵退军。
陈霸先整队班师，派记室参军刘本仁去江陵报捷。
《陈书·本纪第一·高祖上》：五月，齐遣辛术围严超达于秦郡，高祖命徐度领兵助其固守。齐众七万，填堑，起土山，穿地道，攻之甚急。
高祖乃自率万人解其围，纵兵四面击齐军，弓弩乱发，齐平秦王中流矢死，斩首数百级，齐人收兵而退。高祖振旅南归，遣记室参军刘本仁献捷于江陵。
七月，广陵侨民朱盛、张象潜合兵一处袭击北齐刺史温仲邕，北齐遣使来告知此事，陈霸先率兵马渡过长江来接应。适逢北齐使者来南朝梁，请求南朝梁割让广陵。
王僧辩同意了此事，将此事告知陈霸先，于是陈霸先率军返回南徐州，江北之人跟随陈霸先军队南下的有一万余口。
湘东王萧绎授陈霸先使持节、散骑常侍、都督南徐州诸军事、征北大将军、开府仪同三司、南徐州刺史等职务。
王僧辩率大军去湘州（今湖北红安县）征讨陆纳之时，湘东王萧绎命陈霸先代为镇守扬州。十一月，湘东王即位于江陵，改大宝三年为承圣元年。
湘州平定之后，王僧辩回朝，陈霸先不久又回京口。
《陈书·本纪第一·高祖上》：七月，广陵侨民硃盛、张象潜结兵袭齐刺史温仲邕，遣使来告，高祖率众济江以应之。
会齐人来聘，求割广陵之地，王僧辩许焉，仍豹高祖，高祖于是引军还南徐州，江北人随军而南者万余口。
承制授高祖使持节、散骑常侍、都督南徐州诸军事、征北大将军、开府仪同三司、南徐州刺史，余并如故。
承圣三年（554年）三月，梁元帝进陈霸先为司空。
十一月，西魏破江陵，梁元帝萧绎被杀。王僧辩与陈霸先商定，以晋安王萧方智为梁王、太宰，秉承皇帝旨意，又派遣长史谢哲奉表劝进。
十二月，晋安王萧方智自寻阳而来，入居朝堂，给陈霸先班剑二十人。
承圣四年（555年），王僧辩为北齐军势所慑，屈事北齐，迎立北齐扶植的贞阳侯萧渊明为梁帝，以萧方智为太子，陈霸先苦劝无效。
同年九月，陈霸先与徐度、侯安都、周文育等袭杀王僧辩，废黜萧渊明，拥立萧方智为帝，改元绍泰，是为梁敬帝。
陈霸先任尚书令、都督中外诸军事、车骑将军，领扬、南徐二州刺史，仍诏陈霸先可甲仗百人，出入殿省，掌握了南朝梁的实权。
《陈书·本纪第一·高祖上》：壬子，诏授高祖侍中、大都督中外诸军事、车骑将军、扬南徐二州刺史，持节、司空、班剑、鼓吹并如故。仍诏高祖甲仗百人，出入殿省。
王僧辩被杀后，其余部起兵反陈霸先。绍泰元年（555年）十月，震州刺史杜龛与义兴太守韦载、吴郡太守王僧智等据城抗陈霸先。
杜龛遣杜泰率精兵五千攻长城县（今浙江长兴东），陈霸先之侄陈蒨坚守，迫使杜泰不克而退。
陈霸先派部将周文育攻义兴（今江苏宜兴），交战不利，陈霸先遂自率军东讨，攻拔其城外水栅。
绍泰元年（555年），谯（今安徽和县）、秦（今江苏六合）二州刺史徐嗣徽举州投降北齐，乘陈霸先东讨义兴之机，暗中与豫州刺史任约密谋以精兵五千袭京师建康，占据石头城。
陈霸先说降韦载后回救建康，派周文育攻杜龛，以救长城。又命裴忌助黄他攻吴郡（今江苏苏州），王僧智弃城逃吴兴。
十一月，北齐遣兵五千渡江，占据姑孰（今安徽当涂），以援徐嗣徽、任约。陈霸先于冶城（今江苏南京朝天宫一带）立栅以阻绝援军。
北齐又命安州刺史翟子崇、楚州刺史刘士荣、淮州刺史柳达摩领兵万人于胡墅（今江苏南京长江北岸）渡江，向石头城送米三万石、马干匹。
陈霸先得知，撤军返回建康，命侯安都夜袭胡墅，烧北齐船只千余艘，断其粮运，并在大航（今南京镇淮桥东）修缮侯景旧垒，派兵据守。
北齐军亦于石头城南秦淮河南岸筑两栅，与梁军相拒。徐嗣徽等攻冶城栅，陈霸先亲率铁骑精甲出明门袭击。徐嗣徽军大败，遂以柳达摩留守石头城，自往采石迎接北齐援军。
十二月，陈霸先派侯安都带领水军，袭击了徐嗣徽在秦州的家小，俘获数百人。陈霸先命人连接战船堵住淮河口，切断徐嗣徽的水路。
陈霸先攻克北齐军石头，水南二栅，柳达摩等人渡过淮水布阵，大败北齐兵马。
徐嗣徽、任约等率领北齐水步军万余人准备进入石头城，陈霸先派兵据江宁阻击，北齐军不敢进，驻屯浦口（今江苏南京北）。
陈霸先派侯安都率水军袭击，大破北齐军，徐嗣徽、任约等乘孤舟逃走。
陈霸先围攻石头城，断其汲水道路，城中无水，北齐将柳达摩遣使向陈霸先求和，陈霸先遂与齐结盟，签订和约。