晋元帝永昌元年（壬午，公元322年）春季，正月，郭璞再次上疏，请求以元帝皇孙司马衍出世为契机，颁布赦免令，元帝允准。乙卯（初一），大赦天下罪犯，改年号为永昌。
王敦任用郭璞为记室参军，郭璞擅长卜筮之术，知道王敦必定会作乱，自己将被牵连进灾祸中，为此深深忧虑。王敦大将军府的僚属、颍川人陈述去世，郭璞痛哭欲绝，说：“陈述，你的辞世焉知非福呢！”
王敦已经与朝廷离心离德，于是羁留、录用当朝有名望的士人，安置在自己的幕府。任用羊曼以及陈国人谢鲲为长史。羊曼是羊祜兄长的孙子。羊曼、谢鲲终日饮酒酣醉，所以王敦并不委派他们从事具体事务。王敦准备作乱，对谢鲲说：“刘隗奸佞邪恶，将会危害国家，我打算除去君王身边的这个恶人，怎么样？”谢鲲说：“刘隗的确是祸乱之源，但他是藏于城中之狐、匿于社木之鼠，有皇帝的庇护。”王敦发怒说：“你是庸碌之才，哪里懂得事关大局的道理！”便派谢鲲出任豫章太守，后又羁留谢鲲，不让他到任。
戊辰（十四日），王敦在武昌举兵，给元帝上疏罗列刘隗的罪状，内称：“刘隗奸佞邪恶，谗言惑众，残害忠良，作威作福。随意发起事端，动用百姓服劳役，士民疲惫扰苦，赋税和劳役负担繁重，怨声载道。我担任宰辅的职位，不能对此无动于衷，于是进军声讨。倘若刘隗早上授首，众军傍晚即退。往昔商朝天子太甲败坏国家制度，幸好接纳了伊尹忠诚无私的处置，才使商朝国运重新昌盛。我希望陛下再三深思，那么将会四海安宁，国家长存。”沈充也在吴兴起兵与王敦相呼应，王敦任沈充为大都督、督护东吴地区军事事务。王敦到达芜湖，又上表罗列刁协的罪状。元帝勃然大怒，乙亥（二十一日），下诏说：“王敦凭仗国家对他的恩宠，竞敢肆行狂妄、叛逆之事，把朕比作太甲，想把我幽禁起来。是可忍，孰不可忍！我现在亲自统帅六军前去诛戮这个大叛贼，有谁能杀掉王敦，封为五千户侯。”王敦的兄长、光禄勋王含乘坐轻便小舟逃回到王敦身边。
太子中庶子温峤对仆射周说：“大将军王敦这么做似乎有一定原因，应当不算过分吧？”周说：“不对。人主本来就不是尧、舜那样的圣人，怎么能没有过失呢？作为人臣，怎么可以举兵来胁迫君王！如此举动，哪能说不是叛乱呢！王敦傲慢暴戾，目无主上，他的欲望难道会有止境吗！”
王敦开始起兵时，派使者告诉梁州刺史甘卓，与他相约共同顺长江向下游进发，甘卓同意了。等到王敦登船，甘卓却不来，派参军孙双到武昌劝阻王敦。王敦惊诧地说：“甘卓过去是和我怎么说的，怎么又改变主意了？他是顾忌我危害朝廷吧！我现在只想除去奸凶，如果事成，我将让甘卓当公爵。”孙双回去报知甘卓，甘卓心里犹豫不决。有人劝甘卓说：“暂且佯装答应王敦，等王敦到了京都再征讨他。”甘卓说：“往昔陈敏作乱，我先是随从，后来图谋反击，论说此事的人都说我是害怕*迫，因而改变立场，我心中常感愧赧。这回如果再这样做，怎样才能自我表白呢！”
甘卓派人把王敦的意图告诉顺阳太守魏该，魏该说：“我之所以起兵抗击胡人寇贼，正因想效忠王室而已。现在王敦发兵针对天子，不是我所应当参与的。”于是加以拒绝。
王敦派遣参军桓向谯王司马游说，请司马出任军司。司马叹息说：“我怕是要死了。此地土地荒芜，人民稀少，势力孤单，后援断绝，怎能捱得过去呢！不过能为忠义而死，还能再有什么希求呢！”司马以文书征召长沙人虞悝为长史，适逢虞悝母亲去世，司马前往吊唁，说：“我想讨伐王敦，但军力不够，粮食匮乏，而且我是新近到任的，恩德和信用还未能润民心。您家兄弟是湘州地区的豪俊之士，现在王室正遭受危难，古人在服丧期间，投身战事也在所不辞，您对我有什么教诲？”虞悝说：“大王您不因为我们兄弟身份卑贱而见弃，亲自降节光临，我们岂敢不效命！不过鄙州荒凉凋弊，难于出兵讨伐。应当暂时聚众固守，把讨伐王敦的檄书传布四方，这样王敦必得分兵应付。待其兵力分散后再图谋攻击，大概可以取胜。”司马于是囚禁桓，任虞悝为长史，任命他的兄弟虞望为司马，总领、监护诸军，和零陵太守尹奉、建昌太守、长沙人王循、衡阳太守、淮陵人刘翼、舂陵令、长沙人易雄，共同举兵征讨王敦。易雄四处传布檄书，罗列王敦罪状，于是一州之内的郡县，全都响应司马。只有湘东太守郑澹不从命，司马让虞望讨伐并把他处斩，用以晓示各地。郑澹是王敦的姐夫。
司马派遣主簿邓骞到襄阳游说甘卓，说；“刘隗虽然傲慢不驯，有失众望，但并非为害国家。大将军王敦因个人私仇便对朝廷用兵，这正是忠臣义士尽忠的时候。您受命为一方的统帅，如果禀承君命讨伐他的罪行，这就如同齐桓公和晋文公的功绩。”甘卓说：“齐桓公和晋文公不是我所能仿效的，不过为国尽职，这是我的心愿，我们应当共同仔细斟酌这件事。”参军李梁劝说甘卓道：“当年隗嚣飞扬跋扈，窦融自保河西之地而拥戴汉光武帝，终于得到福禄。现在将军您在天下人心中有重望，只应按兵不动，坐待事态发展。假如大将军王敦的事情成功，当会委任您统领一方；不成功，朝廷必定会让您取代王敦，何愁不会富贵。何必放弃这不战而胜的谋略，依靠一场战斗来定生死存亡呢？”邓骞对李梁说：“汉光武帝当时正处创业初期，所以隗嚣、窦融可以表面臣服，从容观望。现在将军您对于朝廷来说，不是窦融可以类比的；襄阳对于王敦的太府来说，也没有河西那样的险固。如果王敦攻克刘隗，回师武昌，增强石城戍守的兵力，切断荆州、湘州的粮道，将军您将何去何从呢！大势掌握在别人手中，却说自己处于不战而胜的地位，这是从未听说过的事。况且作为人臣，国家遇到危难，坐视不救，这在道义上说得过去吗？”甘卓还是犹豫不决。邓骞说：“现在您既不能为道义而动，又不奉承大将军王敦的檄令，人所共见，一定会招致灾祸。况且议论此事的人之所以诘难，是因为彼强我弱。现在大将军王敦的兵力不过一万有余，留驻的不到五千，而将军您现有的部众已经超过其一倍，凭仗您的威名，统帅府下的精锐士兵，举着朝廷符节，鸣起军鼓，以顺臣身份征讨叛逆，岂是王含所能抵御的！王敦军队如要救援，必须逆江而上，势必救助不及。将军攻下武昌，如同摧枯拉朽，还有什么可顾虑的呢？武昌一旦平定，拥有其军事物资，镇抚荆州和江州，以恩德招纳、关怀士卒，使得回来的人如同回到了家，这正是吕蒙战胜关羽的方法。现在放弃必胜的策略，安然坐待危亡的降临，这不能说是明智的。”
王敦怕甘卓在后方有变，又派参军、丹杨人乐道融去邀请他，一定要和他一块东进。乐道融虽然侍奉王敦，但恨王敦悖逆作乱，于是劝甘卓说：“主上亲自处理国家所有事务，自己任用谯王司马治理湘州，并非由刘隗专权。而王氏专权已经很久，一旦权势被分夺，便说是失去职位，于是背叛皇恩，肆行叛逆，对朝廷用兵。国家对您的待遇非常优厚，您如果与王敦同行，岂不是违背和辜负了君臣大义，生为叛逆之臣，死为愚昧之鬼，永远是宗族、党朋的耻辱，不是很可惜吗！为您打算，不如佯装听从其令，却急速突袭武昌，大将军王敦的士众听说此事，必定不战自溃，大功便可告成了。”甘卓原本就不想追从王敦，听了乐道融所言，于是决断说：“这正是我的本意。”于是与巴东监军柳纯、南平太守夏侯承、宜都太守谭该等人，发布檄书数落王敦叛逆的行状，率领麾下军队开始征讨。派遣参军司马、孙双持奉上表送到朝廷，派罗英到广州，约陶侃共同进讨。戴渊镇守在长江西部，先得到甘卓的信，用表文的形式奏上，朝廷内都欢呼万岁。陶侃见到甘卓的来信，随即派参军高宝领兵北上。武昌城内传言甘卓大军来了，众人都逃奔离散。
王敦派遣姨母的兄弟、南蛮校尉魏和将军李恒，率领甲士二万人进攻长沙。长沙的城墙、护城河不完善，物资储备也不充足，人心惊恐。有人劝说谯王司马向南投靠陶侃，或者退守零陵、桂林。司马说：“我之所以起兵，是心存为忠义献身的志向，怎能贪生怕死、苟且活命，当一个败逃的将领呢！即使守卫长沙失败，也让百姓们知道我的心意。”于是环城固守。不久，虞望战死，甘卓想让邓骞留下任参军，邓骞不同意，甘卓便派参军虞冲和邓骞同赴长沙，并致信谯王司马，劝他固守长沙，自己将遣军自沔口出击，截断王敦的退路，这样湘州之围便会不救自解。司马信说：“江东国朝中兴，一切刚刚草创，谁想到由得宠的大臣萌生叛乱。我以王朝宗室的身份禀受重任，志在以身殉职。不过到任时日尚短，一切尚未理出头绪，足下如果能轻装电赴来救，或许还来得及；如果犹豫迟滞，那么就只有求我于枯鱼之肆了。”甘卓未能听从。
二月，甲午（初十），元帝封皇子司马昱为琅邪王。
后赵王石勒立儿子石弘为世子。派遣中山公石虎统帅精兵四万人攻击徐龛。徐龛坚守不出战，石虎筑起长长的围墙与之相持。
前赵国主刘曜自为统帅，攻击杨难敌。杨难敌迎战，不能取胜，退走保守仇池。仇池氐族、羌族的许多部族，以及原来晋王司马保的部将杨韬、陇西太守梁勋都投降刘曜。刘曜从陇西迁徙一万多户到长安，然后进攻仇池。适逢军中疫病流行，连刘曜也染上疾病，刘曜准备领兵退还，又怕杨难敌追袭于后，便派光国中郎将王犷游说杨难敌，向他剖明利害，杨难敌于是派使者前来，表示愿为藩属。刘曜任杨难敌为假黄钺、都督益、宁、南秦、凉、梁、巴六州及陇上、西域诸军事、上大将军、益、宁、南秦三州州牧、武都王。
秦州刺史陈安请求朝见刘曜，刘曜因病推辞不见。陈安发怒，以为刘曜已死，纵兵大肆劫掠后返回。刘曜病情沉重，只能乘坐马车返回，派部将呼延随后监护辎重。陈安在半路截击，抓获了呼延，对他说：“刘曜已经死了，你还辅佐谁呢！我将和你共创大业。”呼延叱骂说：“你接受别人的宠爱、俸禄却又背叛他，自己瞧瞧你的智能哪点比得上主上？我看你的首级不久将会悬挂在上街市示众，还谈什么大业！你应该快快杀了我？”陈安发怒，杀死呼延，让呼延的长史鲁凭当参军。陈安派兄弟陈集率领三万骑兵追袭刘曜，遭到卫将军呼延瑜的反击，陈集被杀。陈安于是回到上，派部将攻克了城。陇上的氐族、羌族部落都归附了陈安，陈安拥有兵众十多万，自称大都督、假黄钺、大将军，雍、凉、秦、梁四州州牧和凉王，任命赵募为相国。鲁凭对着陈安大哭说；“我不忍心看陈安的死啊！”陈安发怒，命令将他斩首。鲁凭说：“死亡本是我份内之事。把我的头悬挂在上街市，我要观看赵国斩杀陈安！”于是被杀。刘曜听说此事，悲恸地大哭，说：“贤人是民众的寄望所在。陈安在应当求贤而用的时候却多杀贤人，我由此得知他不会有什么作为。”
休屠王石武献桑城投降了前赵，赵国让石武出任秦州刺史，赐封酒泉王。
元帝征召戴渊、刘隗来建康参与防卫。刘隗到达之时，百官们在道路上迎接，刘隗把头帻掀起露出前额，高谈阔论，意气昂扬。等到入见元帝，和刁协一起劝元帝将王氏宗族尽数诛杀，元帝不同意，刘隗才显露出畏惧的神色。
司空王导率领堂弟中领军王邃、左卫将军王、侍中王侃、王彬以及各宗族子弟二十多人，每天清晨到朝廷等候定罪。周将要入朝，王导呼唤他说：“周，我把王氏宗族一百多人的性命托付给您！”周连头也不回，直入朝廷。等到见了元帝，周阐说王导忠诚不二，极力为他辩白，元帝听从了他的意见。周心中欢喜，以至喝醉了酒。周走出宫门，王导还在门外等候，又呼唤周，周不与他交谈，环顾左右说：“今年杀掉一干乱臣贼子后，能得到斗大的金印，系挂在臂肘之后。”出来以后，又奏上表章，辨明王导无罪，言辞十分妥帖和有力。王导不知道这些事，对周深为怨恨。
元帝令人把朝服送还王导，召王导进见。王导跪拜叩首至地，说：“叛臣贼子，哪一个朝代没有，想不到现在我出在臣下宗族之中！”元帝来不及穿鞋，赤脚拉着他的手说：“王茂弘，我正要把朝廷政务交给你，你这是说的什么话！”
三月，任命王导为前锋大都督，授予戴渊骠骑将军。元帝下诏说：“王导为大义灭亲，可以把我任安东将军时的符节交给他。”又任命周为尚书左仆射，王邃为尚书右仆射。元帝派王去告诉王敦，让他停止叛乱。王敦拒不从命，扣留了王，王又为王敦效力。征虏将军周札，素来为人阴险，贪图私利。元帝任他为右将军、都督石头地区军务。王敦军队日益临近，元帝让刘隗驻军金城，令周札驻守石头，自己亲自披上甲衣，巡视郊外的军队。又任命甘卓为镇南大将军、侍中、都督荆州、梁州军务，任命陶侃兼领江州刺史职，让他们各自率领所部跟随在王敦军队之后。
王敦到达石头，想攻击刘隗。杜弘向王敦建议说：“刘隗手下不怕死的士兵众多，不容易战胜，不如进攻石头。周札对人缺少恩泽，士兵都不愿为他效力，一旦遭攻击必然败走，周札兵败则刘隗自己就会逃走。”王敦采纳了杜弘的意见，任命他为前锋，进攻石头。周札果然打开城门让杜弘入城。王敦占据石头后，感叹地说：“我既为叛臣，再也不会做功德的事情了。”谢鲲说：“为什么这样呢！只要从今以后，这些事一天天淡忘，也就会一天天从心中消失了。”
元帝令刁协、刘隗、戴渊率领兵众进攻石头，王导和周、郭逸、虞潭等分三路出击，刁协等人的军队都大败。太子司马绍听说以后，打算自己率领将士与敌人决战，坐上军车正要出发，中庶子温峤抓住马勒头劝谏说：“殿下是国家君位的继承人，怎么能逞一己之快，轻弃天下而不顾！”抽出剑斩断马的鞅带，司马绍这才罢休。